Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Otevřená studie, studie účinnosti a bezpečnosti AVR-RD-01 pro subjekty dosud neléčené s klasickou Fabryho chorobou

3. ledna 2024 aktualizováno: AVROBIO

Otevřená, nadnárodní studie účinnosti a bezpečnosti ex vivo, lentivirové vektorem zprostředkované genové terapie AVR-RD-01 pro neléčené subjekty s klasickou Fabryho chorobou

Toto je mezinárodní, otevřená studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti AVR-RD-01 u přibližně 8 až 12 mužů ve věku 16 let nebo starších a postpubertálních s potvrzenou diagnózou klasické Fabryho choroby na základě nedostatečné aktivity enzymu AGA kteří dříve nebyli léčeni enzymovou substituční terapií (ERT) a/nebo chaperonovou terapií do 3 let od doby screeningu.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Délka účasti každého subjektu v této studii bude přibližně 64 týdnů (nebo 1 rok, 12 týdnů), skládající se z pěti studijních období (screening, základní linie, předtransplantace, transplantace a následné sledování po transplantaci). Během období screeningu (přibližně 8 týdnů) bude získán písemný informovaný souhlas (a souhlas, pokud je to relevantní) a subjekt dokončí další screeningové postupy, aby potvrdil způsobilost ke studii. Jakmile je potvrzena způsobilost ke studii, subjekty vstoupí do základního období (až 3 dny), během kterého budou prováděna hodnocení za účelem stanovení předtransplantační základní linie. Jakmile jsou základní hodnocení dokončena, subjekt vstoupí do předtransplantačního období (přibližně 6 týdnů), během kterého bude probíhat mobilizace, aferéza, příprava lékového produktu AVR-RD-01 a testování na uvolnění a podávání kondicionačního režimu k dosažení myeloablace . Po dokončení Předtransplantačního období subjekt vstoupí do Transplantačního období (1 den), během kterého bude probíhat infuze AVR-RD-01. Po infuzi AVR-RD-01 subjekt vstoupí do období sledování po transplantaci (přibližně 48 týdnů), během kterého budou prováděna periodická hodnocení bezpečnosti a účinnosti za účelem posouzení míry přihojení, klinické odpovědi a bezpečnosti po transplantaci. transplantace.

Po dokončení studie budou subjekty se souhlasem pokračovat v pravidelném hodnocení bezpečnosti a účinnosti po dobu přibližně 14 let (celkem 15 let po transplantačním sledování) v dlouhodobé následné studii podle AVRO-RD-01-201.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

15

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
      • Perth, Austrálie
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne, Parkville VIC, Austrálie
        • Royal Melbourne Hospital
  • Brazílie
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazílie
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre
  • Spojené státy
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

16 let až 50 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Subjekt je muž, 16 let nebo starší (18 let nebo starší v USA) a postpubertální (minimální věk podle regionu)
  2. Subjekt má potvrzenou diagnózu klasické Fabryho choroby na základě deficitní aktivity enzymu AGA (definované jako < 1 % normy).

Kritéria vyloučení:

  1. Subjekt má mutaci genu GLA spojenou s Fabryho chorobou srdeční varianty s pozdním nástupem.
  2. Subjekt dříve dostával ERT a/nebo chaperonovou terapii během 3 let pro léčbu Fabryho choroby.
  3. Subjekt byl v době screeningu pozitivně testován na protilátky anti-AGA.
  4. Subjekt má eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (tj. stadium chronického onemocnění ledvin [CKD] ≥ 3) při screeningu.
  5. Subjekt měl v minulosti infarkt myokardu (MI).
  6. Subjekt má v anamnéze onemocnění koronární arterie (CAD) s angínou vyžadující perkutánní transluminální koronární angioplastiku (s umístěním stentu nebo bez něj) a/nebo bypass koronární artérie (CABG).
  7. Subjekt má v anamnéze středně těžké až těžké chlopenní onemocnění srdce vyžadující náhradu chlopně.
  8. Subjekt má v anamnéze srdeční selhání, středně těžkou až těžkou diastolickou dysfunkci a/nebo ejekční frakci levé komory (LVEF) ≤ 45 % na echokardiogramu (ECHO) provedeném v klidu při screeningu.

  9. Subjekt má v anamnéze klinicky významnou srdeční arytmii (např. srdeční blok [druhý nebo třetí stupeň], fibrilaci síní vyžadující terapii, fibrilaci komor, komorovou tachykardii, supraventrikulární tachykardii nebo zástavu srdce).

    Poznámka [anamnéza intermitentní fibrilace síní nevyžadující léčbu je povolena].

  10. Subjekt měl v minulosti mrtvici a/nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
  11. Subjekt má aspartátaminotransferázu (AST) a/nebo alaninaminotransferázu (ALT) ≥ 3násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu.
  12. Subjekt má předchozí anamnézu (nebo aktuální) malignitu; jedinou výjimkou je předchozí anamnéza resekovaného bazaliomu.
  13. Subjekt byl dříve léčen AVR-RD-01 nebo jakoukoli jinou genovou terapií.

Platí další kritéria pro zařazení/vyloučení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Single Assignment AVR-RD-01
AVR-RD-01 je autologní CD34+-obohacená buněčná frakce transdukovaná LV/AGA obsahující RNA transkript, který po reverzní transkripci vede ke kodonově optimalizované cDNA, která po integraci do lidského genomu kóduje funkční lidskou AGA.
Lék: AVR-RD-01
Jedna IV infuze mezi 3 - 20 x 10^6 CD34+ buněk/kg.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt a závažnost nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE)
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti. SAE je AE vedoucí k některému z následujících výsledků nebo je považován za významný z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; život ohrožující zážitek (bezprostřední riziko úmrtí); trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie. AE/SAE také zahrnují jakékoli abnormality v klinických laboratorních testech, vitálních funkcích a v elektrokardiografech (EKG). Ze 13 závažných nežádoucích příhod nebyly žádné hlášené SAE považovány za související s AVR RD 01. Z 354 nežádoucích účinků nebyly žádné nežádoucí účinky považovány za související s AVR RD 01. SAE a AE uváděné ve studii byly připsány použité kondicionační látce, základnímu onemocnění, komorbidním stavům, studijním postupům a souběžně podávaným lékům.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Změna imunogenicity AVR-RD-01 oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Počet subjektů se změnami v anti-AGA protilátkách od výchozího stavu do časových bodů po infuzi. Jednotka měření: Počet subjektů negativních na začátku, ale pozitivních v časových bodech po léčbě. Negativní nebo nulový výsledek (titr nižší nebo nezměněný v časových bodech po infuzi ve srovnání s výchozí hodnotou) indikuje žádnou imunitní odpověď na terapeutický protein.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Přítomnost replikačního kompetentního lentiviru (RCL)
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
"Přítomnost RCL" je teoretické riziko léčby lentivirovou genovou terapií založené na teorii, že může být možné neúmyslné vytvoření RCL způsobené buď rekombinací lentivirových vektorových plazmidů během procesu produkce vektoru nebo mobilizací provirové DNA v vivo infekčními retroviry (HIV). Absence RCL je pozitivním indikátorem bezpečnosti.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Hodnocení aberantní klonální expanze
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Analýza integračního místa (ISA) využívá sekvenování nové generace k identifikaci spojovacích míst mezi integrovaným terapeutickým transgenem a hostitelským genomem. Vzorky se analyzují na objevení se klonality (definované jako (jeden klon představující více než 20 % populace) a na to, zda je nějaké integrační místo uvnitř nebo blízko známého onkogenu.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Změna průměrného počtu Gb3 inkluzí (tj. myelinosomů) na ledvinovou peritubulární kapiláru (PTC) na subjekt oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Globotriaosylceramid (Gb3) Inkluze v peritubulárních kapilárách (PTC) na biopsii ledvin. Elektronově mikroskopické snímky vzorků biopsie ledvin byly odebrány a centrálně odečteny dvěma nezávislými renálními patology, z nichž každý zaznamenal průměrný počet inkluzí Gb3 na ledvinu PTC na subjekt pomocí kvantifikační metody. Zdravá ledvinová tkáň by neměla žádné inkluze Gb3. Snížení od základní linie je žádoucí.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrný počet vektorových kopií (VCN) v leukocytech periferní krve hodnocený kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (qPCR) a/nebo kapkovou digitální polymerázovou řetězovou reakcí (ddPCR)
Časové okno: Ve 24. a 48. týdnu po genové terapii
Počet kopií vektoru (VCN) je měřením počtu kopií terapeutického transgenu nalezeného ve vzorku ve srovnání s kopiemi referenčního genu v lidském genomu. Toto je odhad počtu integračních míst na buňku (v průměru). VCN 1 by znamenala, že vzorek hodnocených buněk obsahuje v průměru alespoň jednu [pracovní] kopii terapeutického transgenu na buňku.
Ve 24. a 48. týdnu po genové terapii
Změna úrovně enzymové aktivity AGA v plazmě a leukocytech periferní krve (PBL) od výchozí hodnoty (CFB)
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Pacienti s Fabryho chorobou dosud neléčení trpí nedostatkem aktivity enzymu alfa-galaktosidázy A (AGA) v důsledku mutací v genu GLA. Jakákoli nabízená terapeutická možnost by měla směřovat ke zvýšení množství dostupného enzymu AGA. Tento test měřil hladiny aktivity enzymu AGA v plazmě a PBL. Je třeba poznamenat, že měření v plazmě odráží množství „volného“ enzymu AGA, které bylo uvolněno z buněk do extracelulárního prostoru, a je proto považováno za nepřímější měření aktivity enzymu AGA ve srovnání s výsledkem v PBL, který je více přímého měření enzymu v buňkách. V obou případech se očekává, že aktivita enzymu vzroste od výchozí hodnoty do časových bodů po infuzi.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna od výchozí hodnoty v biomarkerech globotriaosylceramidu (Gb3) pro Fabryho chorobu v plazmě
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Globotriaosylceramid (Gb3) je substrát, který se hromadí v lysozomech pacientů postižených Fabryho chorobou v důsledku nedostatků aktivity enzymu AGA. U pacientů dosud neléčených se očekává, že budou mít vysoké hladiny Gb3 ve svých lysozomech a odpovídajícím způsobem zvýšené hladiny v plazmě. Léčba pomocí AVR-RD-01 má nahradit chybějící enzymatickou aktivitu AGA, která umožňuje degradaci akumulovaného substrátu Gb3 v lysozomech a snížení hladin cirkulujícího Gb3 v plazmě.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna biomarkerů globotriaosylceramidu (Gb3) pro Fabryho chorobu v moči oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Globotriaosylceramid (Gb3) je substrát, který se hromadí v lysozomech pacientů postižených Fabryho chorobou v důsledku nedostatků aktivity enzymu AGA. U pacientů dosud neléčených se očekává, že budou mít vysoké hladiny Gb3 ve svých lysozomech a odpovídajícím způsobem zvýšené hladiny v moči. Léčba pomocí AVR-RD-01 má nahradit chybějící enzymatickou aktivitu AGA, která umožňuje degradaci nahromaděného substrátu Gb3 v lysozomech a snížení hladin vylučovaného Gb3 v moči.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna od základní hodnoty v substrátu (tj. Gb3) v biopsii kůže
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Globotriaosylceramid (Gb3) je substrát, který se hromadí v lysozomech pacientů postižených Fabryho chorobou v důsledku nedostatků aktivity enzymu AGA. Očekává se, že pacienti dosud neléčení budou mít vysoké hladiny Gb3 ve svých lysozomech a odpovídajícím způsobem zvýšené hladiny ve vzorcích tkání. Léčba pomocí AVR-RD-01 má nahradit chybějící enzymatickou aktivitu AGA, která umožňuje degradaci nahromaděného substrátu Gb3 v lysozomech a snížení hladin měřeného Gb3 v tkáních.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna funkce ledvin od výchozí hodnoty, jak je hodnocena naměřenou rychlostí glomerulární filtrace (mGFR)
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
mGFR je měřítkem času, který ledviny potřebují k filtraci produktů, které tělo přirozeně neprodukuje.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Změna funkce ledvin od výchozí hodnoty, jak je hodnocena odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR)
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
eGFR je měřítkem pro hodnocení funkce ledvin. Je to odhadované množství krve, které je filtrováno přes všechny glomeruly za daný čas.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna funkce ledvin od výchozí hodnoty, jak byla hodnocena hladinami celkového proteinu v moči
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna renální funkce od výchozí hodnoty podle hodnot albuminu v moči
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Zdravá ledvina umožňuje pouze velmi malé množství albuminu procházet z krve do moči. Zvýšená hladina albuminu v moči (albuminurie) je markerem poškození ledvin.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna indexu hmotnosti levé komory (LVMI) od výchozí hodnoty, jak byla hodnocena zobrazením srdeční magnetické rezonance (MRI)
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
LVMI je náhradou za hypertrofii levé komory. Zvýšení LVMI je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Změna od výchozí hodnoty bolesti břicha a konzistence stolice podle Deníku pro příznaky syndromu dráždivého tračníku – průjem (DIBSS-D)
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii

DIBSS-D hodnotí střevní návyky a břišní symptomy po určitou dobu. Byl podáván denně po dobu 14 dnů počínaje každou studijní návštěvou.

Stupnice konzistence stolice byla pro usnadnění analýzy převedena na číselnou hodnotící stupnici, kde 1=velmi těžké; 2 = tvrdý; 3=Ani příliš tvrdý, ani příliš měkký; 4 = Volné, ale ne hrudkovité; 5=Velmi volné a vodnaté. Medián každého 14denního období byl odvozen na pacienta a na návštěvu před odvozením mediánu skupiny. Medián skupiny ve výchozím stavu (před léčbou) byl 3,540 (n=9). Změna od výchozí hodnoty (CFB) je uvedena níže. Zvýšení CFB indikuje měknutí stolice a snížení CFB indikuje ztvrdnutí stolice. Měření bolesti břicha požádalo pacienta, aby ohodnotil nejhorší úroveň bolesti za posledních 24 hodin (0 = žádná bolest; 10 = nejhorší možná bolest). Bylo odvozeno průměrné skóre pro každé 14denní období na pacienta a návštěvu a tyto průměry byly použity k odvození skupinového průměru. Zvýšení CFB indikuje větší bolest břicha; pokles CFB indikuje menší bolest břicha.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna od výchozího stavu ve skóre dotazníku Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Krátká verze BPI (Short form) obsahuje 9 položek: Q1 - Q9, Otázka 9 obsahuje 7 podpoložek (Q9a - Q9g). Pro hodnocení položek používá číselné hodnotící stupnice od 0 do 10. Skóre závažnosti bolesti se vypočítá jako průměr odpovědí na otázky: Q3 (nejhorší bolest), Q4 (nejmenší bolest), Q5 (průměrná bolest) a Q6 (současná bolest). Skóre interference bolesti se vypočítá jako průměr zodpovězených podpoložek Q9, což představuje interferenci bolesti s obecnou aktivitou (Q9a), náladou (Q9b), schopností chůze (Q9c), normální prací (Q9d), vztahy s ostatními lidmi ( Q9e), spánek (Q9f) a radost ze života (Q9g). Snížení skóre oproti výchozí hodnotě indikuje menší bolest.
Výchozí stav do týdne 24 a týdne 48 po genové terapii
Změna od výchozího stavu ve fyzickém a duševním fungování, jak je posouzeno krátkým formulářem 36 (SF-36), souhrnem fyzických složek (PCS) a souhrnem duševních složek (MCS)
Časové okno: Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Původní verze SF-36 byla podávána účastníkům a sestávala z osmi subškál (Vitalita, Fyzické fungování, Tělesná bolest, Vnímání obecného zdraví, Fungování fyzické role, Fungování emocionální role, Fungování sociálních rolí a Duševní zdraví), z nichž každá byla hodnocena od 0. (nejhorší zdraví) na 100 (nejlepší vřes). Tato skóre byla normalizována (přeškálována) proti průměrným skórem získaným v obecné populaci USA (průměr = 50, standardní odchylka 10). Souhrnné zdravotní složky PCS a MCS jsou odvozeny z osmi výše uvedených subškál a shrnují informace ze všech osmi subškál, ale s různými váhami. U PCS jsou nejvyšší váhy dány fyzickým subškálám, zatímco některým mentálním subškálám jsou dány záporné váhy. U MCS jsou nejvyšší váhy dány mentálním subškálám, zatímco některým fyzickým subškálám jsou dány záporné váhy. Zvýšení normalizovaného skóre od výchozí hodnoty ukazuje na zlepšení fyzického a duševního fungování.
Výchozí stav do 48. týdne po genové terapii
Průměrný počet vektorových kopií (VCN) v kostní dřeni / progenitorových buňkách podle kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR) a/nebo kapkové digitální polymerázové řetězové reakce (ddPCR)
Časové okno: Ve 48. týdnu po genové terapii
VCN je definován jako průměrný počet kopií terapeutického genu (transgenu) ve vzorku buněk a je měřením počtu kopií vektoru nalezeného ve vzorku ve vztahu ke kopiím referenčního genu v lidském genomu. Toto je odhad počtu integračních míst na buňku (v průměru). VCN 1 by znamenala, že vzorek hodnocených buněk obsahuje v průměru alespoň jednu [pracovní] kopii terapeutického transgenu na buňku. Toto měření bylo pro VCN ve vzorku progenitorových buněk kostní dřeně získaných z aspirátu.
Ve 48. týdnu po genové terapii

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

AVROBIO

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Inderpal Panesar, MRPharmS, AVROBIO, Inc

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

21. února 2018

Primární dokončení (Aktuální)

14. března 2022

Dokončení studie (Aktuální)

14. března 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

20. prosince 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. února 2018

První zveřejněno (Aktuální)

6. března 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

5. ledna 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. ledna 2024

Naposledy ověřeno

1. září 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • AVRO-RD-01-201

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na AVR-RD-01

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Canada

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit