Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Open Label, studie av effektivitet och säkerhet för AVR-RD-01 för behandlingsnaiva patienter med klassisk Fabrys sjukdom

3 januari 2024 uppdaterad av: AVROBIO

En öppen, multinationell studie av effektiviteten och säkerheten hos ex vivo, lentiviral vektormedierad genterapi AVR-RD-01 för behandlingsnaiva patienter med klassisk Fabrys sjukdom

Detta är en multinationell, öppen studie för att bedöma effektiviteten och säkerheten av AVR-RD-01 hos cirka 8 till 12 manliga försökspersoner 16 år eller äldre och postpubertala med en bekräftad diagnos av klassisk Fabrys sjukdom baserad på bristfällig AGA-enzymaktivitet som inte tidigare har fått behandling med enzymersättningsterapi (ERT) och/eller chaperoneterapi inom 3 år efter screeningtillfället.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Varaktigheten av varje försökspersons deltagande i denna studie kommer att vara cirka 64 veckor (eller 1 år, 12 veckor), bestående av fem studieperioder (screening, baslinje, före transplantation, transplantation och uppföljning efter transplantation). Under screeningsperioden (cirka 8 veckor) kommer skriftligt informerat samtycke (och samtycke, om tillämpligt) att erhållas och försökspersonen kommer att slutföra andra screeningprocedurer för att bekräfta studieberättigande. När studiekvalificeringen har bekräftats kommer försökspersonerna att gå in i baslinjeperioden (upp till 3 dagar) under vilken tidsbedömningar kommer att utföras för att fastställa en pre-transplantationsbaslinje. När baslinjebedömningarna är klara kommer patienten att gå in i pre-transplantationsperioden (cirka 6 veckor) under vilken tid mobilisering, aferes, AVR-RD-01 läkemedelsprodukt beredning och testning för frisättning, och konditioneringsregim administrering för att uppnå myeloablation . Efter avslutad pretransplantationsperiod kommer patienten att gå in i transplantationsperioden (1 dag) under vilken AVR-RD-01-infusion kommer att äga rum. Efter AVR-RD-01-infusion kommer patienten att gå in i uppföljningsperioden efter transplantation (cirka 48 veckor), under vilken period periodiska säkerhets- och effektbedömningar kommer att utföras för att bedöma mått på transplantation, kliniskt svar och säkerhet efter transplantation. transplantation.

Efter avslutad studie kommer samtyckande försökspersoner att fortsätta periodiska säkerhets- och effektbedömningar i cirka 14 år (i totalt 15 år efter transplantationsuppföljning) i en långtidsuppföljningsstudie till AVRO-RD-01-201.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

15

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Australien
      • Perth, Australien
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne, Parkville VIC, Australien
        • Royal Melbourne Hospital
  • Brasilien
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasilien
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre
  • Förenta staterna
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Förenta staterna, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Förenta staterna, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

16 år till 50 år (Barn, Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Försökspersonen är man, 16 år eller äldre (18 år eller äldre i USA) och postpubertal (minsta ålder per region)
  2. Patienten har en bekräftad diagnos av klassisk Fabrys sjukdom baserad på bristfällig AGA-enzymaktivitet (definierad som < 1 % av det normala).

Exklusions kriterier:

  1. Försökspersonen har en GLA-genmutation associerad med sent debuterande hjärtvarianten Fabrys sjukdom.
  2. Försökspersonen har tidigare fått ERT och/eller chaperonbehandling inom 3 år för behandling av Fabrys sjukdom.
  3. Försökspersonen har testat positivt för anti-AGA-antikroppar vid tidpunkten för screening.
  4. Försökspersonen har eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (dvs. kronisk njursjukdom [CKD] stadium ≥ 3) vid screening.
  5. Personen har tidigare haft hjärtinfarkt (MI).
  6. Personen har en historia av kranskärlssjukdom (CAD) med angina som kräver perkutan transluminal kranskärlsplastik (med eller utan stentplacering) och/eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG).
  7. Personen har en historia av måttlig till svår hjärtklaffsjukdom som kräver klaffbyte.
  8. Personen har en historia av hjärtsvikt, måttlig till svår diastolisk dysfunktion och/eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 % på ekokardiogram (ECHO) utfört i vila vid screening.

  9. Personen har en historia av kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. hjärtblock [andra eller tredje graden], förmaksflimmer som kräver behandling, kammarflimmer, kammartakykardi, supraventrikulär takykardi eller hjärtstillestånd).

    Notera [historik med intermittent förmaksflimmer som inte kräver behandling är tillåten].

  10. Personen har tidigare haft stroke och/eller transient ischemisk attack (TIA).
  11. Personen har aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≥ 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screening.
  12. Försökspersonen har en tidigare historia av (eller nuvarande) malignitet; det enda undantaget är en tidigare historia av resekerat basalcellscancer.
  13. Försökspersonen har tidigare fått behandling med AVR-RD-01 eller annan genterapi.

Andra inkluderings-/exkluderingskriterier gäller.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Single Assignment AVR-RD-01
AVR-RD-01 är en autolog CD34+-berikad cellfraktion transducerad med LV/AGA innehållande ett RNA-transkript som, efter omvänd transkription, resulterar i kodonoptimerat cDNA som, efter dess integrering i det mänskliga genomet, kodar för funktionell human AGA.
Läkemedel: AVR-RD-01
Enstaka IV-infusion av mellan 3 - 20 x 10^6 CD34+ celler/kg.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förekomst av och svårighetsgrad av biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE)
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
En AE var varje ogynnsam medicinsk händelse hos en deltagare som fick studieläkemedlet utan hänsyn till möjligheten till orsakssamband. En SAE är en AE som resulterar i något av följande utfall eller anses vara betydande av någon annan anledning: dödsfall; initial eller långvarig sjukhusvistelse; livshotande erfarenhet (omedelbar risk att dö); ihållande eller betydande funktionshinder/oförmåga; medfödd anomali. AE/SAE inkluderar även eventuella avvikelser i kliniska laboratorietester, vitala tecken och i elektrokardiografer (EKG). Av de 13 allvarliga biverkningarna ansågs inga SAE rapporterade vara relaterade till AVR RD 01. Av de 354 biverkningarna ansågs inga biverkningar relaterade till AVR RD 01. SAE och biverkningar som rapporterades i studien tillskrevs det konditionerande medlet som användes, den underliggande sjukdomen, komorbida tillstånd, studieprocedurer och samtidig medicinering.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Ändring från baslinjen i immunogenicitet för AVR-RD-01
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Antal försökspersoner med förändringar i anti-AGA-antikroppar från baslinje till tidpunkter efter infusion. Måttenhet: Antal försökspersoner negativa vid baslinjen men positiva vid tidpunkter efter behandling. Ett negativt eller noll resultat (titer lägre eller oförändrad vid tidpunkter efter infusion jämfört med baslinje) indikerar inget immunsvar mot det terapeutiska proteinet.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Närvaro av replikationskompetent lentivirus (RCL)
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
"Närvaro av RCL" är en teoretisk risk för lentiviral genterapibehandling baserad på teorin att det kan vara möjligt för oavsiktlig generering av RCL orsakad antingen av rekombination av lentivirala vektorplasmider under vektorproduktionsprocessen eller genom mobilisering av proviralt DNA i vivo av infektiösa retrovirus (HIV). Frånvaron av RCL är en positiv indikator på säkerhet.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Utvärdering av avvikande klonexpansion
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Integration Site Analysis (ISA) använder nästa generations sekvensering för att identifiera förbindelseställen mellan den integrerade terapeutiska transgenen och värdgenomet. Prover analyseras med avseende på uppkomsten av klonalitet (definierad som (en enda klon som står för mer än 20 % av populationen) och huruvida någon integrationsplats är inom eller nära en känd onkogen.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i det genomsnittliga antalet Gb3-inneslutningar (dvs. myelinosomer) per njure peritubulär kapillär (PTC) per individ
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) Inklusioner i peritubulära kapillärer (PTC) på njurbiopsi. Elektronmikroskopiska bilder av njurbiopsiprover togs och lästes centralt av två oberoende njurpatologer, som var och en fick det genomsnittliga antalet Gb3-inneslutningar per njure-PTC per individ med hjälp av en kvantifieringsmetod. Frisk njurvävnad skulle inte ha några Gb3-inneslutningar. En minskning från baslinjen är önskvärd.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Genomsnittligt vektorkopiatal (VCN) i perifera blodleukocyter som bedömts av kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) och/eller digitala droppar av polymeraskedjereaktion (ddPCR)
Tidsram: Vid vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Vector Copy Number (VCN) är ett mått på antalet kopior av den terapeutiska transgenen som finns i ett prov, i förhållande till kopior av en referensgen i det mänskliga genomet. Detta är en uppskattning av antalet integrationsplatser per cell (i genomsnitt). En VCN på 1 skulle betyda att ett prov av utvärderade celler innehåller i genomsnitt minst en [arbets]kopia av den terapeutiska transgenen per cell.
Vid vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen (CFB) i AGA-enzymaktivitetsnivån i plasma och perifera blodleukocyter (PBL)
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Behandlingsnaiva Fabry-patienter har brist på alfa-galaktosidas A (AGA) enzymaktivitet på grund av mutationer i GLA-genen. Alla terapeutiska alternativ som erbjuds bör syfta till att öka mängden tillgängligt AGA-enzym. Denna analys mätte AGA-enzymaktivitetsnivåerna i plasma och PBL. Det bör noteras att mätningen i plasma återspeglar mängden "fritt" AGA-enzym som har frigjorts från celler till det extracellulära utrymmet och anses därför vara ett mer indirekt mått på AGA-enzymaktivitet, jämfört med resultatet i PBL som är mer av ett direkt mått på enzym i celler. I båda fallen förväntas enzymaktiviteten öka från baslinjen till tidpunkterna efter infusionen.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i globotriaosylceramid (Gb3) biomarkörer för Fabrys sjukdom i plasma
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) är det substrat som ackumuleras i lysosomer hos patienter som drabbats av Fabrys sjukdom som ett resultat av brister i AGA-enzymaktivitet. Behandlingsnaiva patienter förväntas ha höga nivåer av Gb3 i sina lysosomer och motsvarande förhöjda nivåer i plasma. Behandling med AVR-RD-01 är avsedd att ersätta den saknade AGA-enzymatiska aktiviteten, som möjliggör nedbrytning av ackumulerat Gb3-substrat i lysosomerna och minskningar av nivåerna av cirkulerande Gb3 i plasma.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i Globotriaosylceramid (Gb3) biomarkörer för Fabrys sjukdom i urin
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) är det substrat som ackumuleras i lysosomer hos patienter som drabbats av Fabrys sjukdom som ett resultat av brister i AGA-enzymaktivitet. Behandlingsnaiva patienter förväntas ha höga nivåer av Gb3 i sina lysosomer och motsvarande förhöjda nivåer i urinen. Behandling med AVR-RD-01 är avsedd att ersätta den saknade AGA-enzymatiska aktiviteten, vilket möjliggör nedbrytning av ackumulerat Gb3-substrat i lysosomerna och minskningar av nivåerna av utsöndrat Gb3 i urinen.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Ändring från baslinje i substrat (dvs. Gb3) i hudbiopsi
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) är det substrat som ackumuleras i lysosomer hos patienter som drabbats av Fabrys sjukdom som ett resultat av brister i AGA-enzymaktivitet. Behandlingsnaiva patienter förväntas ha höga nivåer av Gb3 i sina lysosomer och motsvarande förhöjda nivåer i vävnadsprover. Behandling med AVR-RD-01 är avsedd att ersätta den saknade AGA-enzymatiska aktiviteten, vilket möjliggör nedbrytning av ackumulerat Gb3-substrat i lysosomerna och minskningar av nivåerna av uppmätt Gb3 i vävnader.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i njurfunktionen bedömd genom uppmätt glomerulär filtrationshastighet (mGFR)
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
mGFR är ett mått på den tid det tar för njuren att filtrera produkter som kroppen inte producerar naturligt.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i njurfunktionen bedömd av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
eGFR är mått för att utvärdera njurfunktionen. Det är den uppskattade mängden blod som filtreras genom alla glomeruli under en given tid.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i njurfunktionen bedömd av totala proteinnivåer i urinen
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i njurfunktionen bedömd av urinalbuminnivåer
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
En frisk njure tillåter endast mycket små mängder albumin att passera från blodet till urinen. En ökad nivå av albumin i urinen (albuminuri) är en markör för njurskada.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i vänsterkammarmassindex (LVMI) som bedömts av Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRT)
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
LVMI är ett surrogat av vänsterkammarhypertrofi. En ökning av LVMI är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i buksmärta och konsistens av avföring som bedömts av dagboken för symtom på irritabel tarm-diarré (DIBSS-D)
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi

DIBSS-D bedömer tarmvanor och buksymtom över en tidsperiod. Det administrerades dagligen under 14 dagar med början vid varje studiebesök.

Pallkonsistensskalan har omvandlats till en numerisk betygsskala för att underlätta analysen, där 1=Mycket hårt; 2=Hård; 3=Varken för hårt eller för mjukt; 4=Lös men inte knölig; 5=Mycket lös och vattnig. Medianen för varje 14-dagarsperiod härleddes per patient, per besök innan gruppmedianen härleddes. Gruppmedian vid baslinjen (förbehandling) var 3,540 (n=9). Förändring från baslinje (CFB) presenteras nedan. En ökning av CFB indikerar uppmjukning av avföringen, och en minskning av CFB indikerar att avföringen stelnar. Mått på magsmärta bad patienten att bedöma den värsta smärtnivån under de senaste 24 timmarna (0=ingen smärta; 10=värsta möjliga smärta). En medelpoäng härleddes för varje 14-dagarsperiod per patient, per besök, och dessa medelvärden användes för att härleda ett gruppmedelvärde. En ökning av CFB indikerar mer buksmärta; en minskning av CFB indikerar mindre buksmärtor.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i korthet smärtinventering-kort form (BPI-SF) frågeformulär
Tidsram: Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Den korta versionen av BPI (Short form) innehåller 9 poster: Q1 - Q9, Fråga 9 innehåller 7 underpunkter (Q9a - Q9g). Den använder en numerisk betygsskala från 0 till 10 för objektbetyg. Smärtans svårighetsgrad beräknas som genomsnittet av besvarade frågor: Q3 (värsta smärta), Q4 (minst smärta), Q5 (genomsnittlig smärta) och Q6 (aktuell smärta). Smärtstörningspoängen beräknas som medelvärdet av de besvarade Q9-underpunkterna, vilket representerar smärtinterferens med allmän aktivitet (Q9a), humör (Q9b), gångförmåga (Q9c), normalt arbete (Q9d), relationer med andra människor ( Q9e), sömn (Q9f) och livsnjutning (Q9g). En minskning av poängen från baslinjen indikerar mindre smärta.
Baslinje till vecka 24 och vecka 48 efter genterapi
Förändring från baslinjen i fysisk och mental funktion enligt kort formulär 36 (SF-36) sammanfattning av fysiska komponenter (PCS) och sammanfattning av mentala komponenter (MCS)
Tidsram: Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Den ursprungliga versionen av SF-36 administrerades till deltagarna och bestod av åtta subskalor (vitalitet, fysisk funktion, kroppslig smärta, allmän hälsouppfattning, fysisk rollfunktion, emotionell rollfunktion, social rollfunktion och mental hälsa) var och en med poäng från 0 (sämsta hälsan) till 100 (bästa hälsan). Dessa poäng normaliserades (omskalades) mot medelpoäng erhållna i den allmänna befolkningen i USA (medelvärde=50, standardavvikelse 10). De sammanfattande hälsokomponenterna PCS och MCS är härledda från de åtta delskalorna som nämnts ovan och sammanfattar information från alla åtta delskalorna men med olika vikt. För PCS ges högsta vikter till de fysiska delskalorna medan vissa mentala delskalor ges negativ vikt. För MCS ges högsta vikter till de mentala subskalorna medan vissa fysiska subskalor ges negativ vikt. En ökning av den normaliserade poängen från baslinjen indikerar förbättring av fysisk och mental funktion.
Baslinje till vecka 48 efter genterapi
Genomsnittligt vektorkopiatal (VCN) i benmärgs-/progenitorceller som bedömts av kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) och/eller droppad digital polymeraskedjereaktion (ddPCR)
Tidsram: Vecka 48 efter genterapi
VCN definieras som det genomsnittliga antalet kopior av den terapeutiska genen (transgenen) i ett cellprov och är ett mått på antalet kopior av vektorn som finns i ett prov, i förhållande till kopior av en referensgen i det mänskliga genomet. Detta är en uppskattning av antalet integrationsplatser per cell (i genomsnitt). En VCN på 1 skulle betyda att ett prov av utvärderade celler innehåller i genomsnitt minst en [arbets]kopia av den terapeutiska transgenen per cell. Denna mätning var för VCN i ett prov av benmärgsfaderceller erhållna från ett aspirat.
Vecka 48 efter genterapi

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

AVROBIO

Utredare

  • Studierektor: Inderpal Panesar, MRPharmS, AVROBIO, Inc

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

21 februari 2018

Primärt slutförande (Faktisk)

14 mars 2022

Avslutad studie (Faktisk)

14 mars 2022

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

20 december 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

27 februari 2018

Första postat (Faktisk)

6 mars 2018

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

5 januari 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

3 januari 2024

Senast verifierad

1 september 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • AVRO-RD-01-201

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Fabrys sjukdom

Kliniska prövningar på AVR-RD-01

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Portugal

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera