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Rótulo Aberto, Estudo de Eficácia e Segurança de AVR-RD-01 para Indivíduos Sem Tratamento com Doença de Fabry Clássica

3 de janeiro de 2024 atualizado por: AVROBIO

Um estudo multinacional aberto sobre a eficácia e a segurança da terapia gênica mediada por vetor lentiviral ex vivo AVR-RD-01 para indivíduos sem tratamento prévio com doença de Fabry clássica

Este é um estudo aberto multinacional para avaliar a eficácia e segurança de AVR-RD-01 em aproximadamente 8 a 12 indivíduos do sexo masculino com 16 anos de idade ou mais e pós-púberes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry clássica com base na atividade deficiente da enzima AGA que não tenham recebido anteriormente tratamento com terapia de reposição enzimática (TRE) e/ou terapia de acompanhantes dentro de 3 anos a partir da triagem.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A duração da participação de cada sujeito neste estudo será de aproximadamente 64 semanas (ou 1 ano, 12 semanas), composta por cinco períodos de estudo (triagem, linha de base, pré-transplante, transplante e acompanhamento pós-transplante). Durante o período de triagem (aproximadamente 8 semanas), o consentimento informado por escrito (e consentimento, se aplicável) será obtido e o sujeito concluirá outros procedimentos de triagem para confirmar a elegibilidade do estudo. Assim que a elegibilidade do estudo for confirmada, os indivíduos entrarão no Período de Linha de Base (até 3 dias) durante o qual as avaliações de tempo serão realizadas para estabelecer uma linha de base pré-transplante. Uma vez concluídas as avaliações de linha de base, o sujeito entrará no período pré-transplante (aproximadamente 6 semanas), durante o qual ocorrerá mobilização, aférese, preparação do medicamento AVR-RD-01 e teste para liberação e administração do regime de condicionamento para obter mieloablação . Após a conclusão do período pré-transplante, o sujeito entrará no período de transplante (1 dia), durante o qual ocorrerá a infusão de AVR-RD-01. Após a infusão de AVR-RD-01, o sujeito entrará no período de acompanhamento pós-transplante (aproximadamente 48 semanas), durante o qual serão realizadas avaliações periódicas de segurança e eficácia para avaliar medidas de enxerto, resposta clínica e segurança pós-transplante. transplante.

Após a conclusão do estudo, os indivíduos que consentiram continuarão as avaliações periódicas de segurança e eficácia por aproximadamente 14 anos (para um total de 15 anos de acompanhamento pós-transplante) em um estudo de acompanhamento de longo prazo para AVRO-RD-01-201.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

15

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
      • Perth, Austrália
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne, Parkville VIC, Austrália
        • Royal Melbourne Hospital
  • Brasil
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasil
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre
  • Estados Unidos
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos a 50 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. O indivíduo é do sexo masculino, com 16 anos de idade ou mais (18 anos de idade ou mais nos EUA) e pós-púbere (idade mínima por região)
  2. O sujeito tem um diagnóstico confirmado de doença de Fabry clássica com base na atividade deficiente da enzima AGA (definida como <1% do normal).

Critério de exclusão:

  1. O sujeito tem uma mutação no gene GLA associada à doença de Fabry variante cardíaca de início tardio.
  2. O sujeito recebeu anteriormente ERT e/ou terapia de acompanhante dentro de 3 anos para tratamento da doença de Fabry.
  3. O sujeito testou positivo para anticorpos anti-AGA no momento da triagem.
  4. O sujeito tem eGFR <60 mL/min/1,73 m² (ou seja, doença renal crônica [DRC] estágio ≥ 3) na triagem.
  5. O sujeito tem um histórico anterior de infarto do miocárdio (IM).
  6. O sujeito tem um histórico de doença arterial coronariana (DAC) com angina que requer angioplastia coronária transluminal percutânea (com ou sem colocação de stent) e/ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG).
  7. O sujeito tem um histórico de doença cardíaca valvular moderada a grave que requer substituição da válvula.
  8. O sujeito tem um histórico de insuficiência cardíaca, disfunção diastólica moderada a grave e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 45% no ecocardiograma (ECO) realizado em repouso na triagem.

  9. O indivíduo tem um histórico de arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, bloqueio cardíaco [segundo ou terceiro grau], fibrilação atrial que requer terapia, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular ou parada cardíaca).

    Observação [histórico de fibrilação atrial intermitente que não requer tratamento é permitido].

  10. O sujeito tem um histórico anterior de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório (AIT).
  11. O sujeito tem aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) na Triagem.
  12. O sujeito tem um histórico anterior de (ou atual) malignidade; a única exceção é uma história prévia de carcinoma basocelular ressecado.
  13. O sujeito já recebeu tratamento com AVR-RD-01 ou qualquer outra terapia genética.

Aplicam-se outros critérios de inclusão/exclusão.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Atribuição Única AVR-RD-01
AVR-RD-01 é uma fração celular autóloga enriquecida com CD34+ transduzida com LV/AGA contendo um transcrito de RNA que, após transcrição reversa, resulta em cDNA otimizado por códon que, após sua integração no genoma humano, codifica para AGA humana funcional.
Medicamento: AVR-RD-01
Infusão IV única de 3 - 20 x 10^6 células CD34+/kg.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência e gravidade de eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs)
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal. Um SAE é um EA que resulta em qualquer um dos seguintes desfechos ou é considerado significativo por qualquer outro motivo: morte; internação hospitalar inicial ou prolongada; experiência de risco de vida (risco imediato de morrer); deficiência/incapacidade persistente ou significativa; Anomalia congenita. Os AE/SAE também incluem quaisquer anormalidades em exames laboratoriais clínicos, sinais vitais e eletrocardiógrafos (ECGs). Dos 13 eventos adversos graves, nenhum EAG relatado foi considerado relacionado ao AVR RD 01. Dos 354 eventos adversos, nenhum EA foi considerado relacionado ao AVR RD 01. Os EAGs e EAs relatados no estudo foram atribuídos ao agente condicionante utilizado, à doença de base, às comorbidades, aos procedimentos do estudo e aos medicamentos concomitantes.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base na imunogenicidade de AVR-RD-01
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Número de indivíduos com alterações nos anticorpos anti-AGA desde o início até os pontos de tempo pós-infusão. Unidade de medida: Número de indivíduos negativos no início do estudo, mas positivos nos momentos pós-tratamento. Um resultado negativo ou zero (título inferior ou inalterado nos pontos de tempo pós-infusão em comparação com a linha de base) indica ausência de resposta imunitária à proteína terapêutica.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Presença de Lentivírus Competente de Replicação (RCL)
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
A "Presença de RCL" é um risco teórico do tratamento de terapia genética lentiviral baseado na teoria de que pode ser possível a geração inadvertida de RCL causada pela recombinação dos plasmídeos do vetor lentiviral durante o processo de produção do vetor ou pela mobilização do DNA proviral em vivo por retrovírus infecciosos (HIV). A ausência de RCL é um indicador positivo de segurança.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Avaliação da expansão clonal aberrante
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
A Integration Site Analysis (ISA) utiliza sequenciamento de próxima geração para identificar locais de junção entre o transgene terapêutico integrado e o genoma do hospedeiro. As amostras são analisadas quanto ao surgimento de clonalidade (definida como (um único clone representando mais de 20% da população) e se algum local de integração está dentro ou próximo de um oncogene conhecido.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base no número médio de inclusões de Gb3 (ou seja, mielinossomas) por capilar peritubular renal (PTC) por indivíduo
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Inclusões de globotriaosilceramida (Gb3) em capilares peritubulares (PTC) na biópsia renal. Imagens microscópicas eletrônicas de amostras de biópsia renal foram coletadas e lidas centralmente por dois patologistas renais independentes, cada um dos quais pontuou o número médio de inclusões de Gb3 por PTC renal por indivíduo usando um método de quantificação. O tecido renal saudável não teria inclusões de Gb3. Uma redução da linha de base é desejável.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número médio de cópias de vetores (VCN) em leucócitos de sangue periférico conforme avaliado por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) e/ou reação em cadeia da polimerase digital em gotículas (ddPCR)
Prazo: Na semana 24 e na semana 48 após terapia genética
O número de cópias vetoriais (VCN) é uma medida do número de cópias do transgene terapêutico encontrado em uma amostra, em relação às cópias de um gene de referência no genoma humano. Esta é uma estimativa do número de sites de integração por célula (em média). Um VCN de 1 significaria que uma amostra de células avaliadas contém, em média, pelo menos uma cópia [de trabalho] do transgene terapêutico por célula.
Na semana 24 e na semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base (CFB) no nível de atividade da enzima AGA no plasma e leucócitos do sangue periférico (PBLs)
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Os pacientes Fabry sem tratamento prévio apresentam deficiência na atividade da enzima alfa-galactosidase A (AGA) devido a mutações no gene GLA. Qualquer opção terapêutica oferecida deve ter como objetivo aumentar a quantidade de enzima AGA disponível. Este ensaio mediu os níveis de atividade da enzima AGA no plasma e nos PBLs. Deve-se notar que a medição no plasma reflete a quantidade de enzima AGA "livre" que foi liberada das células para o espaço extracelular e é, portanto, considerada uma medida mais indireta da atividade da enzima AGA, em comparação com o resultado em PBLs, que é mais de uma medida direta da enzima dentro das células. Em ambos os casos, espera-se que a atividade enzimática aumente desde a linha de base até aos pontos de tempo pós-infusão.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base nos biomarcadores de globotriaosilceramida (Gb3) para doença de Fabry no plasma
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
A globotriaosilceramida (Gb3) é o substrato que se acumula nos lisossomos de pacientes afetados pela doença de Fabry como resultado de deficiências na atividade da enzima AGA. Espera-se que os pacientes sem tratamento prévio apresentem níveis elevados de Gb3 nos lisossomos e níveis correspondentemente elevados no plasma. O tratamento com AVR-RD-01 destina-se a substituir a actividade enzimática AGA em falta, o que permite a degradação do substrato Gb3 acumulado nos lisossomas e reduções nos níveis de Gb3 circulante no plasma.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base nos biomarcadores de globotriaosilceramida (Gb3) para doença de Fabry na urina
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
A globotriaosilceramida (Gb3) é o substrato que se acumula nos lisossomos de pacientes afetados pela doença de Fabry como resultado de deficiências na atividade da enzima AGA. Espera-se que os pacientes sem tratamento prévio apresentem níveis elevados de Gb3 nos lisossomas e níveis correspondentemente elevados na urina. O tratamento com AVR-RD-01 destina-se a substituir a actividade enzimática AGA em falta, o que permite a degradação do substrato Gb3 acumulado nos lisossomas e reduções nos níveis de Gb3 excretado na urina.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Mudança da linha de base no substrato (ou seja, Gb3) na biópsia de pele
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
A globotriaosilceramida (Gb3) é o substrato que se acumula nos lisossomos de pacientes afetados pela doença de Fabry como resultado de deficiências na atividade da enzima AGA. Espera-se que os pacientes virgens de tratamento apresentem níveis elevados de Gb3 nos seus lisossomos e níveis correspondentemente elevados em amostras de tecido. O tratamento com AVR-RD-01 destina-se a substituir a actividade enzimática AGA em falta, o que permite a degradação do substrato Gb3 acumulado nos lisossomas e reduções nos níveis de Gb3 medidos nos tecidos.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base na função renal avaliada pela taxa de filtração glomerular medida (TFGm)
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
mGFR é uma medida do tempo que o rim leva para filtrar produtos que o corpo não produz naturalmente.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base na função renal conforme avaliado pela taxa estimada de filtração glomerular (TFGe)
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
eTFG é a medida para avaliar a função renal. É a quantidade estimada de sangue que é filtrada por todos os glomérulos em um determinado momento.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base na função renal conforme avaliado pelos níveis de proteína total na urina
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base na função renal avaliada pelos níveis de albumina na urina
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Um rim saudável permite apenas que pequenas quantidades de albumina passem do sangue para a urina. Um nível elevado de albumina na urina (albuminúria) é um marcador de dano renal.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base no índice de massa ventricular esquerda (IMVE), conforme avaliado por ressonância magnética cardíaca (MRI)
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
O IMVE é um substituto da hipertrofia ventricular esquerda. Um aumento no IMVE é um fator de risco independente para morbidade e mortalidade cardiovascular.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Alteração da linha de base na dor abdominal e na consistência das fezes conforme avaliado pelo diário para sintomas de síndrome do intestino irritável-diarréia (DIBSS-D)
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética

O DIBSS-D avalia os hábitos intestinais e os sintomas abdominais durante um período de tempo. Foi administrado diariamente durante 14 dias, começando em cada visita do estudo.

A escala de consistência das fezes foi convertida em uma escala de classificação numérica para facilitar a análise, onde 1=Muito difícil; 2=Difícil; 3=Nem muito duro nem muito mole; 4=Solto, mas não irregular; 5=Muito solto e aguado. A mediana de cada período de 14 dias foi derivada por paciente, por consulta, antes de derivar a mediana do grupo. A mediana do grupo no início do estudo (pré-tratamento) foi de 3,540 (n=9). A alteração da linha de base (CFB) é apresentada abaixo. Um aumento no CFB indica amolecimento das fezes e uma diminuição no CFB indica endurecimento das fezes. A medida de Dor Abdominal solicitou ao paciente que classificasse o pior nível de dor nas últimas 24 horas (0=sem dor; 10=pior dor possível). Uma pontuação média foi derivada para cada período de 14 dias por paciente, por consulta, e essas médias foram usadas para derivar uma média de grupo. Um aumento do BFC indica mais dor abdominal; uma diminuição do CFB indica menos dor abdominal.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Mudança da linha de base nas pontuações do questionário Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)
Prazo: Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
A versão curta do BPI (Short form) inclui 9 itens: Q1 - Q9, a questão 9 inclui 7 subitens (Q9a - Q9g). Ele usa escalas de classificação numérica de 0 a 10 para classificação de itens. O escore de intensidade da dor é calculado como a média das questões respondidas: Q3 (pior dor), Q4 (menor dor), Q5 (dor média) e Q6 (dor atual). O escore de interferência da dor é calculado como a média dos subitens respondidos da Q9, que representa a interferência da dor nas atividades gerais (Q9a), no humor (Q9b), na capacidade de caminhar (Q9c), no trabalho normal (Q9d), nas relações com outras pessoas ( Q9e), sono (Q9f) e aproveitamento da vida (Q9g). Uma redução na pontuação em relação ao valor basal indica menos dor.
Linha de base até a semana 24 e semana 48 após terapia genética
Mudança da linha de base no funcionamento físico e mental conforme avaliado pelas pontuações do resumo do componente físico (PCS) e do resumo do componente mental (MCS) do Short Form 36 (SF-36)
Prazo: Linha de base até a semana 48 após terapia genética
A versão original do SF-36 foi administrada aos participantes e consistia em oito subescalas (vitalidade, capacidade física, dor corporal, percepção geral de saúde, função física, função emocional, função social e saúde mental), cada uma pontuada de 0 (pior saúde) a 100 (melhor saúde). Essas pontuações foram normalizadas (reescalonadas) em relação às pontuações médias obtidas na população geral dos EUA (Média=50, Desvio padrão 10). Os componentes resumidos de saúde PCS e MCS são derivados das oito subescalas mencionadas acima e resumem as informações de todas as oito subescalas, mas com pesos diferentes. Para o PCS, os pesos mais elevados são atribuídos às subescalas físicas, enquanto algumas subescalas mentais recebem pesos negativos. Para MCS, os pesos mais elevados são atribuídos às subescalas mentais, enquanto algumas subescalas físicas recebem pesos negativos. Um aumento na pontuação normalizada em relação ao valor basal indica melhora no funcionamento físico e mental.
Linha de base até a semana 48 após terapia genética
Número médio de cópias de vetores (VCN) na medula óssea/células progenitoras conforme avaliado por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) e/ou reação em cadeia da polimerase digital em gotículas (ddPCR)
Prazo: Na semana 48 pós-terapia genética
VCN é definido como o número médio de cópias do gene terapêutico (transgene) em uma amostra de células e é uma medida do número de cópias do vetor encontrado em uma amostra, em relação às cópias de um gene de referência no genoma humano. Esta é uma estimativa do número de sites de integração por célula (em média). Um VCN de 1 significaria que uma amostra de células avaliadas contém, em média, pelo menos uma cópia [de trabalho] do transgene terapêutico por célula. Esta medição foi para VCN numa amostra de células progenitoras da medula óssea obtidas a partir de um aspirado.
Na semana 48 pós-terapia genética

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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AVROBIO

Investigadores

  • Diretor de estudo: Inderpal Panesar, MRPharmS, AVROBIO, Inc

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

21 de fevereiro de 2018

Conclusão Primária (Real)

14 de março de 2022

Conclusão do estudo (Real)

14 de março de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

20 de dezembro de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de fevereiro de 2018

Primeira postagem (Real)

6 de março de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

5 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

3 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de setembro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • AVRO-RD-01-201

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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