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공개 라벨, 고전적 파브리병을 앓고 있는 치료 경험이 없는 피험자를 위한 AVR-RD-01의 효능 및 안전성 연구

2024년 1월 3일 업데이트: AVROBIO

고전적인 파브리병을 앓고 있는 치료 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 생체 외 렌티바이러스 벡터 매개 유전자 치료 AVR-RD-01의 효능 및 안전성에 대한 공개 라벨 다국적 연구

이것은 AGA 효소 활성 결핍을 기반으로 고전적 파브리병 진단이 확정된 16세 이상 및 사춘기 이후 남성 피험자 약 8~12명을 대상으로 AVR-RD-01의 효능과 안전성을 평가하기 위한 다국적 오픈 라벨 연구입니다. 스크리닝 시간으로부터 3년 이내에 이전에 효소 대체 요법(ERT) 및/또는 샤페론 요법으로 치료를 받은 적이 없는 자.

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

이 연구에 대한 각 피험자의 참여 기간은 약 64주(또는 1년, 12주)이며, 5개의 연구 기간(선별, 기준선, 이식 전, 이식 및 이식 후 추적 조사)으로 구성됩니다. 스크리닝 기간(약 8주) 동안 서면 동의서(및 해당되는 경우 승인)를 획득하고 피험자는 연구 적격성을 확인하기 위해 다른 스크리닝 절차를 완료합니다. 연구 적격성이 확인되면 피험자는 이식 전 기준선을 설정하기 위해 시간 평가가 수행되는 기준선 기간(최대 3일)에 들어갑니다. 기준선 평가가 완료되면 피험자는 이동, 성분채집술, AVR-RD-01 의약품 준비 및 출시 테스트, 골수절제를 달성하기 위한 컨디셔닝 요법 관리가 수행되는 이식 전 기간(약 6주)에 들어갑니다. . 이식 전 기간이 완료되면 피험자는 AVR-RD-01 주입이 이루어지는 이식 기간(1일)에 들어갑니다. AVR-RD-01 주입 후, 피험자는 이식 후 추적 관찰 기간(약 48주)에 들어가며, 이 기간 동안 생착, 임상 반응 및 이식 후 안전성 측정을 평가하기 위해 주기적인 안전성 및 효능 평가가 수행됩니다. 이식.

연구 완료 후, 동의한 피험자는 AVRO-RD-01-201에 대한 장기 후속 연구에서 약 14년 동안(이식 후 총 15년 추적) 주기적인 안전성 및 효능 평가를 계속합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

15

단계

  • 2 단계
  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, 미국, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
  • 브라질
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, 브라질
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre
  • 호주
      • Perth, 호주
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne, Parkville VIC, 호주
        • Royal Melbourne Hospital

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

16년 (어린이, 성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  1. 대상자는 남성, 16세 이상(미국은 18세 이상), 사춘기 이후(지역별 최소 연령)
  2. 피험자는 AGA 효소 활성 결핍(정상의 < 1%로 정의됨)에 근거하여 전형적인 파브리병 진단을 받았습니다.

제외 기준:

  1. 피험자는 후기 발병 심장 변이 파브리병과 관련된 GLA 유전자 돌연변이를 가지고 있습니다.
  2. 피험자는 이전에 파브리병 치료를 위해 3년 이내에 ERT 및/또는 샤페론 요법을 받았습니다.
  3. 피험자는 스크리닝 당시 항-AGA 항체에 대해 양성 반응을 보였다.
  4. 피험자는 eGFR < 60mL/min/1.73을 가집니다. 스크리닝 시 m²(즉, 만성 신장 질환[CKD] 단계 ≥ 3).
  5. 피험자는 심근 경색(MI)의 이전 병력이 있습니다.
  6. 피험자는 경피 경혈관 관상동맥 성형술(스텐트 배치 유무에 관계없이) 및/또는 관상동맥 우회로 이식술(CABG)이 필요한 협심증이 있는 관상동맥 질환(CAD)의 병력이 있습니다.
  7. 피험자는 판막 교체가 필요한 중등도 내지 중증 판막 심장 질환의 병력이 있습니다.
  8. 피험자는 심부전, 중등도 내지 중증 확장기 기능 장애 및/또는 스크리닝 시 안정 시 실시한 심초음파(ECHO)에서 좌심실 박출률(LVEF) ≤ 45%의 병력이 있습니다.

  9. 피험자는 임상적으로 유의한 심장 부정맥(예: 심장 차단[2도 또는 3도], 치료가 필요한 심방 세동, 심실 세동, 심실 빈맥, 상심실 빈맥 또는 심장 정지)의 병력이 있습니다.

    참고 [치료가 필요하지 않은 간헐적 심방세동 병력은 허용됨].

  10. 피험자는 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작(TIA)의 과거력이 있습니다.
  11. 피험자는 스크리닝 시 정상 상한치(ULN)의 3배 이상의 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및/또는 알라닌 아미노전이효소(ALT)를 가집니다.
  12. 피험자는 이전에 (또는 현재의) 악성 병력이 있습니다. 한 가지 예외는 절제된 기저 세포 암종의 이전 병력입니다.
  13. 피험자는 이전에 AVR-RD-01 또는 기타 유전자 요법으로 치료를 받았습니다.

기타 포함/제외 기준이 적용됩니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 단일 할당 AVR-RD-01
AVR-RD-01은 역전사 후 코돈 최적화 cDNA를 생성하는 RNA 전사체를 포함하는 LV/AGA로 형질도입된 자가 CD34+ 강화 세포 분획으로, 인간 게놈에 통합되면 기능성 인간 AGA를 암호화합니다.
의약품: AVR-RD-01
3 - 20 x 10^6 CD34+ 세포/kg의 단일 IV 주입.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 발생률 및 심각도
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
AE는 인과관계의 가능성을 고려하지 않고 연구 약물을 투여받은 참가자에게 발생한 임의의 예상치 못한 의학적 사건이었습니다. SAE는 다음 결과 중 하나를 초래하거나 기타 이유로 인해 중요한 것으로 간주되는 AE입니다. 초기 또는 장기 입원 환자 입원; 생명을 위협하는 경험(즉각적인 사망 위험); 지속적이거나 심각한 장애/무능력; 선천적 기형. AE/SAE에는 임상 실험실 테스트, 활력 징후 및 심전도(ECG)의 모든 이상도 포함됩니다. 13개의 심각한 부작용 중에서 보고된 SAE는 AVR RD 01과 관련된 것으로 간주되지 않았습니다. 354건의 부작용 중 AVR RD 01과 관련된 AE는 고려되지 않았습니다. 연구에서 보고된 SAE 및 AE는 사용된 컨디셔닝제, 기저 질환, 동반 질환, 연구 절차 및 병용 약물에 기인합니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
AVR-RD-01의 면역원성의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
기준선부터 주입 후 시점까지 항-AGA 항체가 변경된 피험자 수. 측정 단위: 기준선에서는 음성이지만 치료 후 시점에서는 양성인 피험자의 수. 음성 또는 0 결과(기준선과 비교하여 주입 후 시점에서 역가가 더 낮거나 변하지 않음)는 치료 단백질에 대한 면역 반응이 없음을 나타냅니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
복제 가능 렌티바이러스(RCL)의 존재
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
"RCL의 존재"는 벡터 생산 과정에서 렌티바이러스 벡터 플라스미드의 재조합이나 프로바이러스 DNA의 동원에 의해 발생하는 부주의한 RCL 생성이 가능하다는 이론에 기초한 렌티바이러스 유전자 치료 치료의 이론적 위험입니다. 감염성 레트로바이러스(HIV)에 의한 생체내 감염. RCL이 없다는 것은 안전성을 나타내는 긍정적인 지표입니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
비정상적인 클론 확장의 평가
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
ISA(통합 부위 분석)는 차세대 염기서열분석을 사용하여 통합된 치료 이식유전자와 숙주 게놈 사이의 연결 부위를 식별합니다. 샘플은 클론성(단일 클론이 인구의 20% 이상을 차지함)의 출현과 통합 부위가 알려진 종양 유전자 내부 또는 근처에 있는지 여부를 분석합니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
피험자당 신장 세뇨관 주위 모세혈관(PTC)당 평균 Gb3 함유물(즉, 미엘리노솜) 수의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
신장 생검의 세뇨관 주위 모세혈관(PTC)에 글로보트리아오실세라미드(Gb3) 함유물. 신장 생검 샘플의 전자 현미경 이미지를 촬영하고 두 명의 독립적인 신장 병리학자가 중앙에서 판독했으며, 각 사람은 정량화 방법을 사용하여 피험자당 신장 PTC당 평균 Gb3 포함 수를 기록했습니다. 건강한 신장 조직에는 Gb3 함유물이 없습니다. 기준선에서 감소하는 것이 바람직합니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 및/또는 액적 디지털 중합효소 연쇄 반응(ddPCR)으로 평가한 말초 혈액 백혈구의 평균 벡터 카피 수(VCN)
기간: 유전자 치료 후 24주차와 48주차에
벡터 카피 수(VCN)는 인간 게놈에 있는 참조 유전자의 카피와 비교하여 샘플에서 발견된 치료용 이식유전자의 카피 수를 측정한 것입니다. 이는 셀당 통합 사이트 수의 추정치입니다(평균). 1의 VCN은 평가된 세포 샘플이 평균적으로 세포당 치료용 이식유전자의 적어도 하나의 [작업] 복사본을 포함하고 있음을 의미합니다.
유전자 치료 후 24주차와 48주차에
혈장 및 말초혈액 백혈구(PBL)의 AGA 효소 활성 수준이 기준선(CFB) 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
치료 경험이 없는 파브리 환자는 GLA 유전자의 돌연변이로 인해 알파-갈락토시다제 A(AGA) 효소 활성이 부족합니다. 제공되는 모든 치료 옵션은 이용 가능한 AGA 효소의 양을 늘리는 것을 목표로 해야 합니다. 이 분석은 혈장 및 PBL에서 AGA 효소 활성 수준을 측정했습니다. 혈장 내 측정은 세포에서 세포외 공간으로 방출된 "유리" AGA 효소의 양을 반영하므로 AGA 효소 활성의 더 간접적인 측정으로 간주됩니다. 세포 내 효소의 직접적인 측정. 두 경우 모두, 효소 활성은 기준 시점부터 주입 후 시점까지 증가할 것으로 예상됩니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
혈장 내 파브리병에 대한 글로보트리아오실세라미드(Gb3) 바이오마커의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
글로보트리아오실세라미드(Gb3)는 AGA 효소 활성 결핍으로 인해 파브리병에 걸린 환자의 리소좀에 축적되는 기질입니다. 치료 경험이 없는 환자는 리소좀에 높은 수준의 Gb3가 있을 것으로 예상되며 그에 따라 혈장에도 높은 수준이 있을 것으로 예상됩니다. AVR-RD-01을 사용한 치료는 누락된 AGA 효소 활성을 대체하기 위한 것입니다. 이를 통해 리소좀에 축적된 Gb3 기질이 분해되고 혈장에서 순환하는 Gb3 수준이 감소됩니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
소변 내 파브리병에 대한 글로보트리아오실세라마이드(Gb3) 바이오마커의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
글로보트리아오실세라미드(Gb3)는 AGA 효소 활성 결핍으로 인해 파브리병에 걸린 환자의 리소좀에 축적되는 기질입니다. 치료 경험이 없는 환자는 리소좀 내 Gb3 수치가 높을 것으로 예상되며 그에 따라 소변 내 수치도 상승할 것으로 예상됩니다. AVR-RD-01을 사용한 치료는 누락된 AGA 효소 활성을 대체하기 위한 것입니다. 이를 통해 리소좀에 축적된 Gb3 기질이 분해되고 소변으로 배설되는 Gb3 수준이 감소됩니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
피부 생검에서 기질(즉, Gb3)의 기준선으로부터의 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
글로보트리아오실세라미드(Gb3)는 AGA 효소 활성 결핍으로 인해 파브리병에 걸린 환자의 리소좀에 축적되는 기질입니다. 치료 경험이 없는 환자는 리소좀에서 Gb3 수준이 높을 것으로 예상되며 그에 따라 조직 샘플에서도 수준이 높아질 것으로 예상됩니다. AVR-RD-01을 사용한 치료는 누락된 AGA 효소 활성을 대체하기 위한 것입니다. 이를 통해 리소좀에 축적된 Gb3 기질이 분해되고 조직에서 측정된 Gb3 수준이 감소됩니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
측정된 사구체 여과율(mGFR)로 평가한 신장 기능의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
mGFR은 신체가 자연적으로 생성하지 않는 생성물을 신장이 여과하는 데 걸리는 시간을 측정한 것입니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
추정 사구체 여과율(eGFR)로 평가한 신장 기능의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
eGFR은 신장 기능을 평가하는 척도입니다. 이는 주어진 시간에 모든 사구체를 통해 여과되는 혈액의 추정량입니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
소변 총 단백질 수준으로 평가한 신장 기능의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
소변 알부민 수준으로 평가한 신장 기능의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
건강한 신장은 아주 적은 양의 알부민만 혈액에서 소변으로 배출되도록 허용합니다. 소변 내 알부민 수치 증가(알부민뇨증)는 신장 손상의 지표입니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
심장 자기공명영상(MRI)으로 평가한 좌심실 질량 지수(LVMI)의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
LVMI는 좌심실 비대의 대용물입니다. LVMI의 증가는 심혈관 질환 이환율 및 사망률에 대한 독립적인 위험 요소입니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
과민성 대장 증후군 증상-설사(DIBSS-D)에 대한 일지에서 평가한 복통 및 대변 일관성의 기준선 대비 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선

DIBSS-D는 일정 기간 동안 배변 습관과 복부 증상을 평가합니다. 각 연구 방문을 시작으로 14일 동안 매일 투여되었습니다.

대변 ​​일관성 척도는 분석의 용이성을 위해 숫자 평가 척도로 변환되었습니다. 여기서 1=매우 어려움; 2=하드; 3=너무 단단하지도 너무 부드럽지도 않음; 4=느슨하지만 울퉁불퉁하지 않음; 5=매우 느슨하고 물기가 있음. 각 14일 기간의 중앙값은 그룹 중앙값을 도출하기 전에 환자당, 방문당 도출되었습니다. 기준선(치료 전)의 그룹 중앙값은 3.540(n=9)이었습니다. 기준선으로부터의 변화(CFB)는 아래와 같습니다. CFB가 증가하면 대변이 부드러워지고, CFB가 감소하면 대변이 단단해집니다. 복통 측정은 환자에게 지난 24시간 동안 가장 심한 통증 수준을 평가하도록 요청했습니다(0=통증 없음, 10=가능한 최악의 통증). 환자당, 방문당 각 14일 기간에 대해 평균 점수가 도출되었으며, 이러한 평균은 그룹 평균을 도출하는 데 사용되었습니다. CFB의 증가는 복통이 심하다는 것을 나타냅니다. CFB가 감소하면 복통이 감소함을 나타냅니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
간략한 통증 목록-단축 형식(BPI-SF) 설문지 점수의 기준선으로부터의 변화
기간: 유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
BPI의 짧은 버전(짧은 형식)에는 Q1 - Q9의 9개 항목이 포함되며, 질문 9에는 7개의 하위 항목(Q9a - Q9g)이 포함됩니다. 항목 등급에 대해 0~10의 숫자 등급 척도를 사용합니다. 통증 심각도 점수는 Q3(가장 심한 통증), Q4(가장 적은 통증), Q5(보통 통증), Q6(현재 통증)에 답변된 질문의 평균으로 계산됩니다. 통증 간섭 점수는 일반적인 활동(Q9a), 기분(Q9b), 보행 능력(Q9c), 정상적인 업무(Q9d), 타인과의 관계에 대한 통증 간섭을 나타내는 Q9 하위 항목에 응답한 평균값으로 계산됩니다( Q9e), 수면(Q9f), 삶의 즐거움(Q9g)입니다. 기준선에서 점수가 감소하면 통증이 줄어든다는 의미입니다.
유전자 치료 후 24주차 및 48주차까지의 기준선
SF-36(Short Form 36) PCS(물리적 구성 요소 요약) 및 MCS(정신 구성 요소 요약) 점수로 평가한 신체적, 정신적 기능의 기준선 변화
기간: 유전자 치료 후 48주까지의 기준선
SF-36의 원본 버전은 참가자들에게 투여되었으며 8개의 하위 척도(활력, 신체 기능, 신체 통증, 일반 건강 인식, 신체 역할 기능, 정서적 역할 기능, 사회적 역할 기능 및 정신 건강)로 구성되었으며 각각 0점부터 점수를 받았습니다. (최악의 건강)을 100(최고의 건강)으로 변경합니다. 이 점수는 미국 일반 인구에서 얻은 평균 점수(평균=50, 표준편차 10)에 대해 정규화(재조정)되었습니다. 요약 건강 구성요소인 PCS와 MCS는 위에서 언급한 8개 하위 척도에서 파생되었으며 가중치가 다른 8개 하위 척도 모두의 정보를 요약합니다. PCS의 경우 물리적 하위척도에 가장 높은 가중치가 부여되고 일부 정신적 하위척도에는 음수 가중치가 부여됩니다. MCS의 경우 정신적 하위척도에 가장 높은 가중치가 부여되는 반면 일부 물리적 하위척도에는 음수 가중치가 부여됩니다. 기준선에서 정규화된 점수가 증가하면 신체적, 정신적 기능이 향상되었음을 나타냅니다.
유전자 치료 후 48주까지의 기준선
정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 및/또는 액적 디지털 중합효소 연쇄 반응(ddPCR)으로 평가한 골수/전구 세포의 평균 벡터 카피 수(VCN)
기간: 유전자 치료 후 48주차에
VCN은 세포 샘플 내 치료 유전자(이식유전자)의 평균 복사본 수로 정의되며, 인간 게놈의 참조 유전자 복사본과 비교하여 샘플에서 발견된 벡터 복사본 수를 측정한 것입니다. 이는 셀당 통합 사이트 수의 추정치입니다(평균). 1의 VCN은 평가된 세포 샘플이 평균적으로 세포당 치료용 이식유전자의 적어도 하나의 [작업] 복사본을 포함하고 있음을 의미합니다. 이 측정은 흡인물에서 얻은 골수 전구 세포 샘플의 VCN에 대한 것입니다.
유전자 치료 후 48주차에

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

AVROBIO

수사관

  • 연구 책임자: Inderpal Panesar, MRPharmS, AVROBIO, Inc

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2018년 2월 21일

기본 완료 (실제)

2022년 3월 14일

연구 완료 (실제)

2022년 3월 14일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 12월 20일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2018년 2월 27일

처음 게시됨 (실제)

2018년 3월 6일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 1월 5일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 1월 3일

마지막으로 확인됨

2023년 9월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • AVRO-RD-01-201

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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