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非盲検、古典的ファブリー病の未治療被験者に対するAVR-RD-01の有効性と安全性の研究

2024年1月3日 更新者：AVROBIO

古典的なファブリー病の治療経験のない被験者を対象とした、エクスビボでのレンチウイルスベクター媒介遺伝子治療AVR-RD-01の有効性と安全性に関する非盲検の多国籍研究

これは、AGA 酵素活性の欠乏に基づいて古典的ファブリー病の診断が確認された思春期後の 16 歳以上の約 8 人から 12 人の男性被験者における AVR-RD-01 の有効性と安全性を評価するための多国籍非盲検試験です。 -スクリーニング時から3年以内に酵素補充療法（ERT）および/またはシャペロン療法による治療を受けたことがない人。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

この研究への各被験者の参加期間は、5 つの研究期間 (スクリーニング、ベースライン、移植前、移植、および移植後のフォローアップ) で構成される、約 64 週間 (または 1 年、12 週間) です。 スクリーニング期間中（約8週間）、書面によるインフォームドコンセント（および該当する場合は同意）が得られ、被験者は他のスクリーニング手順を完了して研究の適格性を確認します。 研究の適格性が確認されると、被験者はベースライン期間（最大3日間）に入り、その間に移植前のベースラインを確立するための評価が行われます。 ベースライン評価が完了すると、被験者は移植前期間 (約 6 週間) に入り、その間、動員、アフェレーシス、AVR-RD-01 製剤の準備と放出のテスト、骨髄破壊を達成するためのコンディショニング レジメンの投与が行われます。 . 移植前期間の完了後、対象は移植期間 (1 日) に入り、その間に AVR-RD-01 注入が行われます。 AVR-RD-01注入後、被験者は移植後のフォローアップ期間（約48週間）に入ります。その間、定期的な安全性と有効性の評価が行われ、生着、臨床反応、および移植後の安全性の測定が評価されます。移植。

研究の完了後、同意した被験者は、AVRO-RD-01-201 の長期追跡研究において、約 14 年間 (移植後の合計 15 年間の追跡) 定期的な安全性と有効性の評価を継続します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

15

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
  • オーストラリア
      • Perth、オーストラリア
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne、Parkville VIC、オーストラリア
        • Royal Melbourne Hospital
  • ブラジル
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre、Rio Grande Do Sul、ブラジル
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

16年～50年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 被験者は男性、16歳以上（米国では18歳以上）、思春期後（地域による最低年齢）です
  2. -被験者は、AGA酵素活性の欠乏に基づいて古典的なファブリー病の診断が確認されています（正常の1％未満と定義）。

除外基準:

  1. -被験者は、遅発性心臓バリアントファブリー病に関連するGLA遺伝子変異を持っています。
  2. -被験者は、ファブリー病の治療のために3年以内にERTおよび/またはシャペロン療法を以前に受けました。
  3. -被験者は、スクリーニング時に抗AGA抗体が陽性であるとテストされています。
  4. -対象はeGFR < 60 mL/分/1.73 スクリーニング時のm²（すなわち、慢性腎臓病[CKD]ステージ≥3）。
  5. -被験者には心筋梗塞（MI）の既往歴があります。
  6. -被験者は、経皮的経管的冠動脈形成術（ステント留置の有無にかかわらず）および/または冠動脈バイパス移植（CABG）を必要とする狭心症を伴う冠動脈疾患（CAD）の病歴を持っています。
  7. -被験者には、弁置換を必要とする中等度から重度の心臓弁膜症の病歴があります。
  8. -被験者は、心不全、中等度から重度の拡張機能障害、および/または左心室駆出率（LVEF）の病歴を持っています スクリーニングで安静時に行われた心エコー図（ECHO）で45％以下。

  9. 被験者は、臨床的に重大な心不整脈の病歴を有する（例えば、心臓ブロック[第2度または第3度]、治療を必要とする心房細動、心室細動、心室性頻脈、上室性頻脈、または心停止）。

    [治療を必要としない間欠性心房細動の病歴は許可される] に注意してください。

  10. -被験者は脳卒中および/または一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴があります。
  11. -被験者は、スクリーニング時にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限（ULN）の3倍以上です。
  12. 被験者は悪性腫瘍の既往歴（または現在）があります。 1 つの例外は、切除された基底細胞癌の既往歴です。
  13. -被験者は以前にAVR-RD-01またはその他の遺伝子治療による治療を受けました。

他の包含/除外基準が適用されます。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：シングルアサイン AVR-RD-01
AVR-RD-01は、RNA転写物を含むLV/AGAで形質導入された自己CD34+富化細胞分画で、逆転写後にコドン最適化されたcDNAが生成され、ヒトゲノムに組み込まれると機能的なヒトAGAをコードします。
薬：AVR-RD-01
3 ～ 20 x 10^6 CD34+ 細胞/kg の単回 IV 注入。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) の発生率と重症度
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
AE とは、因果関係の可能性に関係なく、治験薬を投与された参加者における望ましくない医学的出来事を指します。 SAE は、以下の結果のいずれかを引き起こすか、その他の理由で重大であるとみなされる AE です。初期または長期の入院。生命を脅かす経験（即死の危険）。持続的または重大な障害/無能力。先天異常。 AE/SAE には、臨床検査、バイタルサイン、心電計 (ECG) の異常も含まれます。 13 件の重篤な有害事象のうち、AVR RD 01 に関連すると考えられる SAE は報告されていませんでした。 354 件の有害事象のうち、AVR RD 01 に関連すると考えられる AE はありませんでした。 この研究で報告されたSAEおよびAEは、使用されたコンディショニング剤、基礎疾患、併存疾患、研究手順、および併用薬剤に起因すると考えられました。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
AVR-RD-01の免疫原性のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
ベースラインから注入後の時点までに抗AGA抗体の変化が見られた被験者の数。 測定単位: ベースラインでは陰性だったが、治療後の時点では陽性だった被験者の数。 陰性またはゼロの結果 (ベースラインと比較して注入後の時点で力価が低いか変化していない) は、治療用タンパク質に対する免疫応答がないことを示します。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
Replication Competent Lentivirus (RCL) の存在
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
「RCLの存在」は、ベクター生産プロセス中のレンチウイルスベクタープラスミドの組換えまたは細胞内でのプロウイルスDNAの動員のいずれかによって引き起こされるRCLの不注意による生成の可能性があるという理論に基づいた、レンチウイルス遺伝子療法治療の理論上のリスクです。感染性レトロウイルス（HIV）による生体内感染。 RCL が存在しないことは、安全性の明確な指標です。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
異常なクローン増殖の評価
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
統合部位解析 (ISA) は、次世代シーケンシングを使用して、統合された治療用導入遺伝子と宿主ゲノムの間の接合部位を特定します。 サンプルは、クローン性 (集団の 20% 以上を占める単一クローンとして定義される) の出現と、既知のがん遺伝子内またはその近くに組み込み部位があるかどうかについて分析されます。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
被験者あたりの腎臓周囲毛細血管 (PTC) あたりの Gb3 封入体 (すなわち、ミエリノソーム) の平均数のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
腎生検における尿細管周囲毛細血管 (PTC) のグロボトリアオシルセラミド (Gb3) 封入体。 腎臓生検サンプルの電子顕微鏡画像は、2 人の独立した腎臓病理学者によって中央で撮影および読み取りされ、各医師は定量化法を使用して被験者ごとの腎臓 PTC あたりの Gb3 封入体の平均数をスコア化しました。 健康な腎組織には Gb3 封入体はありません。 ベースラインからの減少が望ましい。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) および/または液滴デジタル ポリメラーゼ連鎖反応 (ddPCR) によって評価された末梢血白血球の平均ベクター コピー数 (VCN)
時間枠：遺伝子治療後 24 週目および 48 週目
ベクターコピー数（VCN）は、ヒトゲノム内の参照遺伝子のコピーと比較した、サンプル内で見つかった治療用導入遺伝子のコピー数の測定値です。 これは、細胞あたりの組み込み部位の数 (平均) の推定値です。 VCN 1 は、評価された細胞のサンプルに、細胞あたり平均して少なくとも 1 つの治療用導入遺伝子の [作業用] コピーが含まれていることを意味します。
遺伝子治療後 24 週目および 48 週目
血漿および末梢血白血球（PBL）のAGA酵素活性レベルのベースライン（CFB）からの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
治療を受けていないファブリー病患者は、GLA 遺伝子の変異により、α-ガラクトシダーゼ A (AGA) 酵素活性が欠損しています。 提供される治療法はいずれも、利用可能なAGA酵素の量を増やすことを目的とすべきです。 このアッセイでは、血漿および PBL 中の AGA 酵素活性レベルを測定しました。 血漿中の測定は、細胞から細胞外空間に放出された「遊離」AGA酵素の量を反映するため、より多くのPBLでの結果と比較して、AGA酵素活性のより間接的な測定値と考えられることに注意する必要があります。細胞内の酵素を直接測定します。 どちらの場合も、酵素活性はベースラインから注入後の時点まで増加すると予想されます。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
血漿中のファブリー病のグロボトリアオシルセラミド（Gb3）バイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
グロボトリアオシルセラミド (Gb3) は、AGA 酵素活性の欠損の結果としてファブリー病に罹患した患者のリソソームに蓄積する基質です。 未治療の患者は、リソソーム中の Gb3 レベルが高く、それに対応して血漿中の Gb3 レベルも上昇していると予想されます。 AVR-RD-01による治療は、失われたAGA酵素活性を補うことを目的としており、これによりリソソームに蓄積されたGb3基質が分解され、血漿中の循環Gb3レベルが低下します。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
尿中のファブリー病のグロボトリアオシルセラミド（Gb3）バイオマーカーのベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
グロボトリアオシルセラミド (Gb3) は、AGA 酵素活性の欠損の結果としてファブリー病に罹患した患者のリソソームに蓄積する基質です。 未治療の患者は、リソソーム中の Gb3 レベルが高く、それに対応して尿中の Gb3 レベルも上昇していると予想されます。 AVR-RD-01による治療は、失われたAGA酵素活性を補うことを目的としており、これによりリソソームに蓄積されたGb3基質が分解され、尿中に排泄されるGb3レベルが低下します。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
皮膚生検における基質（すなわち、Gb3）のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
グロボトリアオシルセラミド (Gb3) は、AGA 酵素活性の欠損の結果としてファブリー病に罹患した患者のリソソームに蓄積する基質です。 治療を受けていない患者は、リソソーム中の Gb3 レベルが高く、それに対応して組織サンプル中の Gb3 レベルも上昇していると予想されます。 AVR-RD-01による治療は、失われたAGA酵素活性を補うことを目的としており、これによりリソソームに蓄積されたGb3基質が分解され、組織内で測定されるGb3レベルが低下します。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
測定された糸球体濾過率（mGFR）によって評価される腎機能のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
mGFR は、腎臓が体が自然に生成しない生成物を濾過するのにかかる時間を測定します。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
推定糸球体濾過率（eGFR）によって評価される腎機能のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
eGFRは腎機能を評価するための尺度です。 これは、所定の時間内にすべての糸球体を通過して濾過される血液の推定量です。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
尿総タンパク質レベルによって評価される腎機能のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
尿中アルブミンレベルによって評価される腎機能のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
健康な腎臓では、非常に少量のアルブミンしか血液から尿中に排出されません。 尿中のアルブミンレベルの上昇（アルブミン尿）は、腎障害のマーカーです。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
心臓磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価された左心室質量指数 (LVMI) のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
LVMI は左心室肥大の代用です。 LVMI の増加は、心血管疾患の罹患率と死亡率の独立した危険因子です。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
過敏性腸症候群の症状 - 下痢 (DIBSS-D) の日記によって評価された腹痛と便の硬さのベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで

DIBSS-D は、一定期間にわたる排便習慣と腹部症状を評価します。 それは、各研究訪問時に開始して14日間毎日投与されました。

便粘稠度スケールは、分析を容易にするために数値評価スケールに変換されています。1 = 非常に硬い。 2=ハード。 3=硬すぎず、柔らかすぎず。 4=緩いがゴツゴツしていない。 5=非常に緩くて水っぽい。 各 14 日間の中央値は、グループ中央値を求める前に、患者ごと、来院ごとに求められました。 ベースライン（治療前）でのグループ中央値は 3.540 (n=9) でした。 ベースラインからの変化（CFB）を以下に示します。 CFB の増加は便の軟化を示し、CFB の減少は便の硬さを示します。 腹痛の測定では、過去 24 時間以内の最悪の痛みのレベルを患者に評価してもらいました (0=痛みなし、10=考えられる最悪の痛み)。 平均スコアは、患者ごと、来院ごとに 14 日間ごとに導出され、これらの平均はグループ平均を導出するために使用されました。 CFB の増加は、腹痛の増加を示します。 CFB の減少は、腹痛が軽減されていることを示します。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) アンケートスコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
BPI の短縮版 (短縮形式) には、Q1 ～ Q9 の 9 つの項目が含まれており、質問 9 には 7 つのサブ項目 (Q9a ～ Q9g) が含まれています。 アイテムの評価には 0 ～ 10 の数値評価スケールが使用されます。 痛みの重症度スコアは、回答された質問の平均として計算されます: Q3 (最悪の痛み)、Q4 (最も少ない痛み)、Q5 (平均的な痛み)、Q6 (現在の痛み)。 疼痛干渉スコアは、回答された Q9 サブ項目の平均として計算されます。これは、一般的な活動 (Q9a)、気分 (Q9b)、歩行能力 (Q9c)、通常の仕事 (Q9d)、他の人々との関係に対する痛みの干渉を表します ( Q9e)、睡眠(Q9f)、人生の楽しみ(Q9g)。 ベースラインからのスコアの減少は、痛みが軽減されていることを示します。
ベースラインから遺伝子治療後24週目および48週目まで
ショートフォーム 36 (SF-36) の身体的コンポーネントの概要 (PCS) および精神的コンポーネントの概要 (MCS) スコアによって評価される身体的および精神的機能のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
SF-36のオリジナルバージョンは参加者に投与され、8つの下位尺度（活力、身体機能、体の痛み、一般的な健康認識、身体的役割機能、感情的役割機能、社会的役割機能、精神的健康）で構成され、それぞれ0点から採点された。 (最悪の健康) から 100 (最高の健康)。 これらのスコアは、米国の一般集団で得られた平均スコアに対して正規化 (再スケール) されました (平均 = 50、標準偏差 10)。 要約健康コンポーネント PCS および MCS は、上記の 8 つのサブスケールから導出され、8 つのサブスケールすべてからの情報を要約しますが、重みは異なります。 PCS の場合、物理的なサブスケールには最高の重みが与えられますが、一部の精神的なサブスケールには負の重みが与えられます。 MCS の場合、精神的なサブスケールには最高の重みが与えられますが、一部の物理的なサブスケールには負の重みが与えられます。 ベースラインからの正規化スコアの増加は、身体的および精神的機能の改善を示します。
ベースラインから遺伝子治療後48週目まで
定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) および/または液滴デジタル ポリメラーゼ連鎖反応 (ddPCR) によって評価された骨髄/前駆細胞の平均ベクター コピー数 (VCN)
時間枠：遺伝子治療後48週目
VCNは、細胞サンプル中の治療用遺伝子（導入遺伝子）の平均コピー数として定義され、ヒトゲノム内の参照遺伝子のコピーと比較した、サンプル中に見出されるベクターのコピー数の測定値です。 これは、細胞あたりの組み込み部位の数 (平均) の推定値です。 VCN 1 は、評価された細胞のサンプルに、細胞あたり平均して少なくとも 1 つの治療用導入遺伝子の [作業用] コピーが含まれていることを意味します。 この測定は、吸引物から得られた骨髄前駆細胞のサンプル中のVCNについてのものでした。
遺伝子治療後48週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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AVROBIO

捜査官

  • スタディディレクター：Inderpal Panesar, MRPharmS、AVROBIO, Inc

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年2月21日

一次修了 (実際)

2022年3月14日

研究の完了 (実際)

2022年3月14日

試験登録日

最初に提出

2017年12月20日

QC基準を満たした最初の提出物

2018年2月27日

最初の投稿 (実際)

2018年3月6日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年1月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年1月3日

最終確認日

2023年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • AVRO-RD-01-201

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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