Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Open Label, studie av effektivitet og sikkerhet til AVR-RD-01 for behandlingsnaive personer med klassisk Fabry-sykdom

3. januar 2024 oppdatert av: AVROBIO

En åpen, multinasjonal studie av effektiviteten og sikkerheten til Ex Vivo, Lentiviral vektormediert genterapi AVR-RD-01 for behandlingsnaive personer med klassisk Fabry-sykdom

Dette er en multinasjonal, åpen studie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til AVR-RD-01 hos omtrent 8 til 12 mannlige forsøkspersoner 16 år eller eldre og postpubertale med en bekreftet diagnose av klassisk Fabrys sykdom basert på mangelfull AGA-enzymaktivitet som ikke tidligere har mottatt behandling med enzymerstatningsterapi (ERT) og/eller ledsagerbehandling innen 3 år fra tidspunktet for screening.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Varigheten av hvert individs deltakelse i denne studien vil være omtrent 64 uker (eller 1 år, 12 uker), bestående av fem studieperioder (Screening, Baseline, Pre-transplant, Transplant og Post-transplant Follow-up). I løpet av screeningsperioden (omtrent 8 uker), vil skriftlig informert samtykke (og samtykke, hvis aktuelt) innhentes og forsøkspersonen vil fullføre andre screeningsprosedyrer for å bekrefte studiekvalifisering. Så snart studiekvalifiseringen er bekreftet, vil forsøkspersonene gå inn i baseline-perioden (opptil 3 dager) i løpet av denne perioden vil vurderinger bli utført for å etablere en pre-transplantasjon baseline. Når baseline-vurderingene er fullført, vil forsøkspersonen gå inn i pre-transplantasjonsperioden (omtrent 6 uker) hvor mobilisering, aferese, forberedelse av AVR-RD-01 medikamentproduktet og testing for frigjøring, og kondisjoneringsregime for å oppnå myeloablasjon vil finne sted . Etter fullføring av pre-transplantasjonsperioden, vil pasienten gå inn i transplantasjonsperioden (1 dag) hvor AVR-RD-01-infusjonen vil finne sted. Etter AVR-RD-01-infusjon vil forsøkspersonen gå inn i post-transplantasjonsoppfølgingsperioden (ca. 48 uker), i løpet av denne perioden vil periodiske sikkerhets- og effektvurderinger bli utført for å vurdere målinger av engraftment, klinisk respons og sikkerhet etter- transplantasjon.

Etter fullføring av studien vil samtykkende forsøkspersoner fortsette periodiske sikkerhets- og effektvurderinger i omtrent 14 år (i totalt 15 år etter transplantasjonsoppfølging) i en langsiktig oppfølgingsstudie til AVRO-RD-01-201.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
      • Perth, Australia
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne, Parkville VIC, Australia
        • Royal Melbourne Hospital
  • Brasil
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasil
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre
  • Forente stater
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forente stater, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

16 år til 50 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Emnet er mann, 16 år eller eldre (18 år eller eldre i USA), og postpubertet (minimumsalder etter region)
  2. Pasienten har en bekreftet diagnose av klassisk Fabrys sykdom basert på mangelfull AGA-enzymaktivitet (definert som < 1 % av normalen).

Ekskluderingskriterier:

  1. Personen har en GLA-genmutasjon assosiert med sent oppstått hjertevariant Fabrys sykdom.
  2. Pasienten har tidligere mottatt ERT og/eller ledsagerbehandling innen 3 år for behandling av Fabrys sykdom.
  3. Forsøkspersonen har testet positivt for anti-AGA-antistoffer på tidspunktet for screening.
  4. Personen har eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (dvs. kronisk nyresykdom [CKD] stadium ≥ 3) ved screening.
  5. Personen har tidligere hatt hjerteinfarkt (MI).
  6. Pasienten har en historie med koronararteriesykdom (CAD) med angina som krever perkutan transluminal koronar angioplastikk (med eller uten stentplassering) og/eller koronararteriebypassgraft (CABG).
  7. Personen har en historie med moderat til alvorlig hjerteklaffsykdom som krever utskifting av klaffen.
  8. Personen har en historie med hjertesvikt, moderat til alvorlig diastolisk dysfunksjon og/eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 45 % på ekkokardiogram (ECHO) utført i hvile ved screening.

  9. Personen har en historie med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. hjerteblokk [andre eller tredje grad], atrieflimmer som krever behandling, ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi, supraventrikulær takykardi eller hjertestans).

    Merk [historie med intermitterende atrieflimmer som ikke krever behandling er tillatt].

  10. Personen har tidligere hatt hjerneslag og/eller forbigående iskemisk angrep (TIA).
  11. Pasienten har aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≥ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening.
  12. Personen har en tidligere historie med (eller nåværende) malignitet; det ene unntaket er en tidligere historie med reseksjonert basalcellekarsinom.
  13. Forsøkspersonen har tidligere mottatt behandling med AVR-RD-01 eller annen genterapi.

Andre inkluderings-/ekskluderingskriterier gjelder.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Enkeltoppdrag AVR-RD-01
AVR-RD-01 er en autolog CD34+-anriket cellefraksjon transdusert med LV/AGA som inneholder et RNA-transkript som, etter revers transkripsjon, resulterer i kodonoptimalisert cDNA som, ved integrering i det humane genomet, koder for funksjonell human AGA.
Legemiddel: AVR-RD-01
Enkel IV-infusjon på mellom 3 - 20 x 10^6 CD34+ celler/kg.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som fikk studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. En SAE er en AE som resulterer i ett av følgende utfall eller anses som betydelig av en annen grunn: død; innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; livstruende opplevelse (umiddelbar risiko for å dø); vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali. AE/SAE inkluderer også eventuelle abnormiteter i kliniske laboratorietester, vitale tegn og i elektrokardiografer (EKG). Av de 13 alvorlige uønskede hendelsene ble ingen SAE rapportert ansett som relatert til AVR RD 01. Av de 354 uønskede hendelsene ble ingen bivirkninger ansett som relatert til AVR RD 01. SAE-ene og AE-ene rapportert i studien ble tilskrevet kondisjoneringsmidlet som ble brukt, den underliggende sykdommen, komorbide tilstander, studieprosedyrer og samtidige medisiner.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i immunogenisitet til AVR-RD-01
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
Antall personer med endringer i anti-AGA-antistoffer fra baseline til tidspunkt etter infusjon. Måleenhet: Antall forsøkspersoner negative ved baseline, men positive ved tidspunkt etter behandling. Et negativt eller null resultat (titer lavere eller uendret ved post-infusjonstidspunkter sammenlignet med baseline) indikerer ingen immunrespons på det terapeutiske proteinet.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Tilstedeværelse av replikasjonskompetent lentivirus (RCL)
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
"Tilstedeværelsen av RCL" er en teoretisk risiko for lentiviral genterapibehandling basert på teorien om at det kan være mulig for utilsiktet generering av RCL forårsaket enten av rekombinasjon av lentivirale vektorplasmider under vektorproduksjonsprosessen eller ved mobilisering av proviralt DNA i vivo av infeksiøse retrovirus (HIV). Fraværet av RCL er en positiv indikator på sikkerhet.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Evaluering av avvikende klonal ekspansjon
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
Integration Site Analysis (ISA) bruker neste generasjons sekvensering for å identifisere koblingssteder mellom det integrerte terapeutiske transgenet og vertsgenomet. Prøver analyseres for fremveksten av klonalitet (definert som (en enkelt klon som utgjør mer enn 20 % av befolkningen) og om et integrasjonssted er innenfor eller nær et kjent onkogen.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i gjennomsnittlig antall Gb3-inkluderinger (dvs. myelinosomer) per nyre peritubulær kapillær (PTC) per individ
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) Inklusjoner i peritubulære kapillærer (PTC) på nyrebiopsi. Elektronmikroskopiske bilder av nyrebiopsiprøver ble tatt og lest sentralt av to uavhengige nyrepatologer, som hver scoret gjennomsnittlig antall Gb3-inneslutninger per nyre-PTC per forsøksperson ved bruk av en kvantifiseringsmetode. Sunt nyrevev ville ikke ha noen Gb3-inneslutninger. En reduksjon fra baseline er ønskelig.
Baseline til uke 48 etter genterapi

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Gjennomsnittlig vektorkopinummer (VCN) i perifere blodleukocytter vurdert ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) og/eller dråpereaksjon digital polymerasekjedereaksjon (ddPCR)
Tidsramme: Ved uke 24 og uke 48 etter genterapi
Vector Copy Number (VCN) er et mål på antall kopier av det terapeutiske transgenet funnet i en prøve, i forhold til kopier av et referansegen i det menneskelige genomet. Dette er et estimat på antall integreringssteder per celle (i gjennomsnitt). En VCN på 1 vil bety at en prøve av celler som er evaluert inneholder i gjennomsnitt minst én [arbeids] kopi av det terapeutiske transgenet per celle.
Ved uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline (CFB) i AGA-enzymaktivitetsnivå i plasma og perifere blodleukocytter (PBL)
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Behandlingsnaive Fabry-pasienter har mangel på alfa-galaktosidase A (AGA) enzymaktivitet på grunn av mutasjoner i GLA-genet. Ethvert terapeutisk alternativ som tilbys bør ta sikte på å øke mengden tilgjengelig AGA-enzym. Denne analysen målte AGA-enzymaktivitetsnivåene i plasma og PBL. Det skal bemerkes at målingen i plasma reflekterer mengden "fritt" AGA-enzym som har blitt frigjort fra cellene inn i det ekstracellulære rommet og regnes derfor som et mer indirekte mål på AGA-enzymaktivitet, sammenlignet med resultatet i PBL som er mer. av et direkte mål på enzym i cellene. I begge tilfeller forventes enzymaktiviteten å øke fra baseline til tiden etter infusjon.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i globotriaosylceramid (Gb3) biomarkører for Fabrys sykdom i plasma
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) er substratet som akkumuleres i lysosomene til pasienter som er rammet av Fabrys sykdom som et resultat av mangler i AGA-enzymaktivitet. Behandlingsnaive pasienter forventes å ha høye nivåer av Gb3 i lysosomer og tilsvarende forhøyede nivåer i plasma. Behandling med AVR-RD-01 er ment å erstatte den manglende AGA-enzymatiske aktiviteten, som muliggjør nedbrytning av akkumulert Gb3-substrat i lysosomene og reduksjoner i nivåene av sirkulerende Gb3 i plasma.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i globotriaosylceramid (Gb3) biomarkører for Fabrys sykdom i urin
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) er substratet som akkumuleres i lysosomene til pasienter som er rammet av Fabrys sykdom som et resultat av mangler i AGA-enzymaktivitet. Behandlingsnaive pasienter forventes å ha høye nivåer av Gb3 i lysosomer og tilsvarende forhøyede nivåer i urin. Behandling med AVR-RD-01 er ment å erstatte den manglende AGA-enzymatiske aktiviteten, som muliggjør nedbrytning av akkumulert Gb3-substrat i lysosomene og reduksjoner i nivåene av utskilt Gb3 i urin.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i substrat (dvs. Gb3) i hudbiopsi
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Globotriaosylceramid (Gb3) er substratet som akkumuleres i lysosomene til pasienter som er rammet av Fabrys sykdom som et resultat av mangler i AGA-enzymaktivitet. Behandlingsnaive pasienter forventes å ha høye nivåer av Gb3 i lysosomer og tilsvarende forhøyede nivåer i vevsprøver. Behandling med AVR-RD-01 er ment å erstatte den manglende AGA-enzymatiske aktiviteten, som tillater nedbrytning av akkumulert Gb3-substrat i lysosomene og reduksjoner i nivåene av målt Gb3 i vev.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i nyrefunksjon som vurdert ved målt glomerulær filtrasjonshastighet (mGFR)
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
mGFR er et mål på tiden nyrene bruker på å filtrere produkter som kroppen ikke produserer naturlig.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i nyrefunksjon som vurdert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
eGFR er et mål for å evaluere nyrefunksjonen. Det er den estimerte mengden blod som filtreres gjennom alle glomeruli i løpet av en gitt tid.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i nyrefunksjon som vurdert av totale proteinnivåer i urin
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i nyrefunksjon som vurdert av urinalbuminnivåer
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
En sunn nyre lar bare svært små mengder albumin passere fra blodet til urinen. Et økt nivå av albumin i urinen (albuminuri) er en markør for nyreskade.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i venstre ventrikulær masseindeks (LVMI) vurdert ved hjertemagnetisk resonansavbildning (MRI)
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
LVMI er et surrogat av venstre ventrikkel hypertrofi. En økning i LVMI er en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær morbiditet og dødelighet.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i magesmerter og konsistens i avføringen som vurdert av dagboken for symptomer på irritabel tarm-Diaré (DIBSS-D)
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi

DIBSS-D vurderer avføringsvaner og abdominale symptomer over en periode. Det ble administrert daglig i 14 dager med start ved hvert studiebesøk.

Avføringskonsistensskalaen er konvertert til en numerisk vurderingsskala for enkel analyse, der 1=Veldig hardt; 2=Hard; 3=Verken for hardt eller for mykt; 4=Løs, men ikke klumpete; 5=Veldig løs og vannaktig. Medianen for hver 14-dagers periode ble utledet per pasient, per besøk før gruppemedianen ble utledet. Gruppemedian ved baseline (forbehandling) var 3,540 (n=9). Endring fra baseline (CFB) er presentert nedenfor. En økning av CFB indikerer mykgjøring av avføringen, og en reduksjon i CFB indikerer herding av avføringen. Måling av magesmerter ba pasienten vurdere det verste smertenivået de siste 24 timene (0=ingen smerte; 10=verst mulig smerte). En gjennomsnittsscore ble utledet for hver 14-dagers periode per pasient, per besøk, og disse middelene ble brukt til å utlede et gruppegjennomsnitt. En økning i CFB indikerer mer magesmerter; en reduksjon i CFB indikerer mindre magesmerter.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i korte trekk Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) spørreskjemaresultater
Tidsramme: Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Den korte versjonen av BPI (Short form) inkluderer 9 elementer: Q1 - Q9, Spørsmål 9 inkluderer 7 underelementer (Q9a - Q9g). Den bruker en numerisk vurderingsskala fra 0 til 10 for varevurdering. Smertealvorlighetsskåren beregnes som gjennomsnittet av spørsmål besvart: Q3 (verste smerte), Q4 (minst smerte), Q5 (gjennomsnittlig smerte) og Q6 (nåværende smerte). Smerteinterferensskåren beregnes som gjennomsnittet av de besvarte Q9-underpunktene, som representerer smerteforstyrrelser med generell aktivitet (Q9a), humør (Q9b), gangevne (Q9c), normalt arbeid (Q9d), relasjoner til andre mennesker ( Q9e), søvn (Q9f) og livsglede (Q9g). En reduksjon i score fra baseline indikerer mindre smerte.
Baseline til uke 24 og uke 48 etter genterapi
Endring fra baseline i fysisk og mental funksjon som vurdert av kort skjema 36 (SF-36) fysiske komponentsammendrag (PCS) og mentale komponentsammendrag (MCS) score
Tidsramme: Baseline til uke 48 etter genterapi
Den originale versjonen av SF-36 ble administrert til deltakerne og besto av åtte underskalaer (Vitalitet, fysisk funksjon, kroppslig smerte, generelle helseoppfatninger, fysisk rollefunksjon, emosjonell rollefunksjon, sosial rollefunksjon og mental helse) hver scoret fra 0 (dårligst helse) til 100 (best hei). Disse skårene ble normalisert (skalert på nytt) mot gjennomsnittsskårer oppnådd i den generelle befolkningen i USA (gjennomsnitt = 50, standardavvik 10). De sammenfattende helsekomponentene PCS og MCS er utledet fra de åtte delskalaene nevnt ovenfor og oppsummerer informasjon fra alle åtte delskalaene, men med ulik vekt. For PCS gis høyeste vekter til de fysiske delskalaene mens noen mentale delskalaer tillegges negativ vekt. For MCS gis høyeste vekter til de mentale underskalaene, mens noen fysiske underskalaer gis negativ vekt. En økning i den normaliserte skåren fra baseline indikerer bedring i fysisk og mental funksjon.
Baseline til uke 48 etter genterapi
Gjennomsnittlig vektorkopiantall (VCN) i benmarg / stamceller vurdert ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) og/eller dråpe digital polymerasekjedereaksjon (ddPCR)
Tidsramme: Ved uke 48 etter genterapi
VCN er definert som gjennomsnittlig antall kopier av det terapeutiske genet (transgenet) i en celleprøve og er et mål på antall kopier av vektoren funnet i en prøve, i forhold til kopier av et referansegen i det menneskelige genomet. Dette er et estimat på antall integreringssteder per celle (i gjennomsnitt). En VCN på 1 vil bety at en prøve av celler som er evaluert inneholder i gjennomsnitt minst én [arbeids] kopi av det terapeutiske transgenet per celle. Denne målingen var for VCN i en prøve av benmargsprogenitorceller hentet fra et aspirat.
Ved uke 48 etter genterapi

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

AVROBIO

Etterforskere

  • Studieleder: Inderpal Panesar, MRPharmS, AVROBIO, Inc

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

21. februar 2018

Primær fullføring (Faktiske)

14. mars 2022

Studiet fullført (Faktiske)

14. mars 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. desember 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

27. februar 2018

Først lagt ut (Faktiske)

6. mars 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

5. januar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

3. januar 2024

Sist bekreftet

1. september 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • AVRO-RD-01-201

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Fabrys sykdom

Kliniske studier på AVR-RD-01

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Congo

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere