Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Открытое исследование эффективности и безопасности AVR-RD-01 у ранее не получавших лечения субъектов с классической болезнью Фабри

3 января 2024 г. обновлено: AVROBIO

Открытое многонациональное исследование эффективности и безопасности ex vivo лентивирусной вектор-опосредованной генной терапии AVR-RD-01 для ранее не получавших лечения субъектов с классической болезнью Фабри

Это многонациональное открытое исследование для оценки эффективности и безопасности AVR-RD-01 примерно у 8–12 мужчин в возрасте 16 лет и старше в постпубертатном периоде с подтвержденным диагнозом классической болезни Фабри на основании недостаточной активности фермента AGA. которые ранее не получали заместительную ферментную терапию (ФЗТ) и/или шапероновую терапию в течение 3 лет с момента скрининга.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Продолжительность участия каждого субъекта в этом исследовании будет составлять примерно 64 недели (или 1 год, 12 недель), состоящих из пяти периодов исследования (скрининг, исходный уровень, до трансплантации, трансплантация и послетрансплантационное наблюдение). В течение периода скрининга (приблизительно 8 недель) будет получено письменное информированное согласие (и согласие, если применимо), и субъект пройдет другие процедуры скрининга, чтобы подтвердить право на участие в исследовании. Как только право на участие в исследовании будет подтверждено, субъекты перейдут к базовому периоду (до 3 дней), в течение которого будут проводиться оценки времени для установления исходного уровня до трансплантации. После того, как базовые оценки будут завершены, субъект вступит в предтрансплантационный период (примерно 6 недель), в течение которого будут проводиться мобилизация, аферез, подготовка и тестирование лекарственного препарата AVR-RD-01 для высвобождения, а также введение режима кондиционирования для достижения миелоаблации. . После завершения предтрансплантационного периода субъект вступает в трансплантационный период (1 день), в течение которого будет проводиться инфузия AVR-RD-01. После инфузии AVR-RD-01 субъект вступает в период наблюдения после трансплантации (примерно 48 недель), в течение которого будут проводиться периодические оценки безопасности и эффективности для оценки показателей приживления, клинического ответа и безопасности после трансплантации. пересадка.

После завершения исследования субъекты, давшие согласие, будут продолжать периодические оценки безопасности и эффективности в течение примерно 14 лет (в общей сложности 15 лет наблюдения после трансплантации) в долгосрочном последующем исследовании AVRO-RD-01-201.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

15

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
      • Perth, Австралия
        • Royal Perth Hospital
    • Parkville VIC
      • Melbourne, Parkville VIC, Австралия
        • Royal Melbourne Hospital
  • Бразилия
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Бразилия
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre
  • Соединенные Штаты
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 16 лет до 50 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Субъект — мужчина в возрасте 16 лет и старше (18 лет и старше в США) в постпубертатном возрасте (минимальный возраст в зависимости от региона).
  2. Субъект имеет подтвержденный диагноз классической болезни Фабри на основании недостаточной активности фермента AGA (определяется как <1% от нормы).

Критерий исключения:

  1. У субъекта имеется мутация гена GLA, связанная с поздним сердечным вариантом болезни Фабри.
  2. Субъект ранее получал ФЗТ и/или терапию сопровождающим в течение 3 лет для лечения болезни Фабри.
  3. Во время скрининга субъект дал положительный результат на антитела к AGA.
  4. У субъекта рСКФ < 60 мл/мин/1,73. м² (т. е. хроническая болезнь почек [ХБП] стадии ≥ 3) при скрининге.
  5. Субъект ранее перенес инфаркт миокарда (ИМ).
  6. Субъект имеет в анамнезе ишемическую болезнь сердца (ИБС) со стенокардией, требующую чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (с установкой стента или без нее) и/или аортокоронарного шунтирования (АКШ).
  7. У субъекта в анамнезе умеренная или тяжелая болезнь клапанов сердца, требующая замены клапана.
  8. Субъект имеет в анамнезе сердечную недостаточность, диастолическую дисфункцию от умеренной до тяжелой и/или фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 45% на эхокардиограмме (ЭХО), выполненной в покое при скрининге.

  9. У субъекта в анамнезе клинически значимая сердечная аритмия (например, блокада сердца [второй или третьей степени], фибрилляция предсердий, требующая терапии, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия или остановка сердца).

    Примечание [в анамнезе допускается перемежающаяся фибрилляция предсердий, не требующая лечения].

  10. Субъект ранее перенес инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку (ТИА).
  11. У субъекта аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) в ≥ 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге.
  12. Субъект имеет предшествующую историю (или текущую) злокачественную опухоль; единственным исключением является предшествующая история резецированной базально-клеточной карциномы.
  13. Субъект ранее проходил лечение с помощью AVR-RD-01 или любой другой генной терапии.

Применяются другие критерии включения/исключения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Однозначное назначение АВР-РД-01
AVR-RD-01 представляет собой аутологичную, обогащенную CD34+ клеточную фракцию, трансдуцированную LV/AGA, содержащую транскрипт РНК, который после обратной транскрипции приводит к образованию кДНК с оптимизированными кодонами, которая после ее интеграции в геном человека кодирует функциональную человеческую AGA.
Лекарство: АВР-РД-01
Однократная внутривенная инфузия от 3 до 20 x 10^6 CD34+ клеток/кг.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ)
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинно-следственной связи. SAE – это НЯ, приводящее к любому из следующих исходов или считающееся значимым по любой другой причине: смерть; первоначальная или длительная госпитализация в стационар; опасный для жизни опыт (непосредственный риск смерти); стойкая или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия. НЯ/СНЯ также включают любые отклонения в клинических лабораторных исследованиях, показателях жизнедеятельности и на электрокардиографах (ЭКГ). Из 13 серьезных нежелательных явлений ни одно из зарегистрированных СНЯ не было расценено как связанное с AVR RD 01. Из 354 нежелательных явлений ни одно НЯ не было расценено как связанное с AVR RD 01. SAE и AE, о которых сообщалось в исследовании, были связаны с используемым кондиционирующим средством, основным заболеванием, сопутствующими заболеваниями, процедурами исследования и сопутствующими лекарствами.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Изменение иммуногенности AVR-RD-01 по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Количество субъектов с изменениями уровня антител против AGA от исходного уровня до моментов времени после инфузии. Единица измерения: количество субъектов, отрицательных на исходном уровне, но положительных в моменты времени после лечения. Отрицательный или нулевой результат (титр ниже или не изменился в моменты времени после инфузии по сравнению с исходным уровнем) указывает на отсутствие иммунного ответа на терапевтический белок.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Наличие репликационно-компетентного лентивируса (RCL)
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
«Наличие RCL» представляет собой теоретический риск лечения лентивирусной генной терапией, основанный на теории о том, что возможно случайное образование RCL, вызванное либо рекомбинацией лентивирусных векторных плазмид в процессе производства вектора, либо мобилизацией провирусной ДНК в vivo инфекционными ретровирусами (ВИЧ). Отсутствие RCL является положительным показателем безопасности.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Оценка аберрантной клональной экспансии
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Анализ сайта интеграции (ISA) использует секвенирование нового поколения для идентификации сайтов соединения между интегрированным терапевтическим трансгеном и геномом хозяина. Образцы анализируются на наличие клональности (определяемой как (один клон составляет более 20% популяции) и на предмет того, находится ли какой-либо сайт интеграции внутри или рядом с известным онкогеном.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Изменение среднего количества включений Gb3 (т.е. миелиносом) по сравнению с исходным уровнем на перитубулярный капилляр почки (PTC) на субъекта
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Включения глоботриаозилцерамида (Gb3) в перитубулярные капилляры (PTC) при биопсии почки. Электронно-микроскопические изображения образцов биопсии почки были взяты и прочитаны централизованно двумя независимыми патологами почек, каждый из которых подсчитывал среднее количество включений Gb3 на PTC почки на каждого субъекта, используя метод количественного определения. Здоровая почечная ткань не будет иметь включений Gb3. Желательно снижение по сравнению с базовым уровнем.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Среднее число копий вектора (VCN) в лейкоцитах периферической крови, оцененное с помощью количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) и/или капельной цифровой полимеразной цепной реакции (ddPCR)
Временное ограничение: На 24-й и 48-й неделе после генной терапии.
Число векторных копий (VCN) — это измерение количества копий терапевтического трансгена, обнаруженного в образце, по отношению к копиям эталонного гена в геноме человека. Это приблизительное количество сайтов интеграции на ячейку (в среднем). Значение VCN, равное 1, будет означать, что образец оцениваемых клеток содержит в среднем по крайней мере одну [рабочую] копию терапевтического трансгена на клетку.
На 24-й и 48-й неделе после генной терапии.
Изменение уровня активности фермента AGA по сравнению с исходным уровнем (CFB) в лейкоцитах плазмы и периферической крови (PBL)
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
У пациентов Фабри, ранее не получавших лечения, наблюдается дефицит активности фермента альфа-галактозидазы А (AGA) из-за мутаций в гене GLA. Любой предлагаемый терапевтический вариант должен быть направлен на увеличение количества доступного фермента AGA. В этом анализе измерялись уровни активности фермента AGA в плазме и PBL. Следует отметить, что измерение в плазме отражает количество «свободного» фермента AGA, высвободившегося из клеток во внеклеточное пространство, и поэтому считается более косвенным показателем активности фермента AGA по сравнению с результатом в PBL, который более прямой меры фермента внутри клеток. Ожидается, что в обоих случаях активность фермента увеличится от исходного уровня до моментов времени после инфузии.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение по сравнению с исходным уровнем биомаркеров глоботриаозилцерамида (Gb3) болезни Фабри в плазме
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Глоботриаозилцерамид (Gb3) является субстратом, который накапливается в лизосомах пациентов с болезнью Фабри в результате дефицита активности фермента AGA. Ожидается, что пациенты, ранее не получавшие лечения, будут иметь высокие уровни Gb3 в лизосомах и, соответственно, повышенные уровни в плазме. Лечение AVR-RD-01 предназначено для замены недостающей ферментативной активности AGA, что позволяет деградировать накопленный субстрат Gb3 в лизосомах и снижать уровни циркулирующего Gb3 в плазме.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение по сравнению с исходным уровнем биомаркеров глоботриаозилцерамида (Gb3) при болезни Фабри в моче
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Глоботриаозилцерамид (Gb3) является субстратом, который накапливается в лизосомах пациентов с болезнью Фабри в результате дефицита активности фермента AGA. Ожидается, что пациенты, ранее не получавшие лечения, будут иметь высокие уровни Gb3 в лизосомах и, соответственно, повышенные уровни в моче. Лечение AVR-RD-01 предназначено для замены недостающей ферментативной активности AGA, что позволяет деградировать накопленный субстрат Gb3 в лизосомах и снижать уровень экскретируемого Gb3 с мочой.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение субстрата (т.е. Gb3) по сравнению с исходным уровнем при биопсии кожи
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Глоботриаозилцерамид (Gb3) является субстратом, который накапливается в лизосомах пациентов с болезнью Фабри в результате дефицита активности фермента AGA. Ожидается, что пациенты, ранее не получавшие лечения, будут иметь высокие уровни Gb3 в лизосомах и, соответственно, повышенные уровни в образцах тканей. Лечение AVR-RD-01 предназначено для замены недостающей ферментативной активности AGA, что позволяет деградировать накопленный субстрат Gb3 в лизосомах и снижать уровни измеряемого Gb3 в тканях.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение функции почек по сравнению с исходным уровнем по оценке скорости клубочковой фильтрации (мСКФ)
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
мСКФ — это показатель времени, которое требуется почкам для фильтрации продуктов, которые организм не производит естественным путем.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Изменение функции почек по сравнению с исходным уровнем, оцененное по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
рСКФ – это показатель оценки функции почек. Это примерное количество крови, которое фильтруется через все клубочки за определенный период времени.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение функции почек по сравнению с исходным уровнем, оцениваемое по уровню общего белка в моче
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение функции почек по сравнению с исходным уровнем, оцениваемое по уровням альбумина в моче
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Здоровые почки пропускают лишь очень небольшое количество альбумина из крови в мочу. Повышенный уровень альбумина в моче (альбуминурия) является маркером поражения почек.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение индекса массы левого желудочка (МЛЖ) по сравнению с исходным уровнем по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
ИММЛЖ является суррогатом гипертрофии левого желудочка. Увеличение ИММЛЖ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Изменение по сравнению с исходным уровнем боли в животе и консистенции стула по оценке дневника симптомов синдрома раздраженного кишечника — диареи (DIBSS-D)
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.

DIBSS-D оценивает работу кишечника и симптомы со стороны брюшной полости в течение определенного периода времени. Его вводили ежедневно в течение 14 дней, начиная с каждого исследовательского визита.

Для удобства анализа шкала консистенции стула была преобразована в числовую оценочную шкалу, где 1 = очень тяжело; 2=Жесткий; 3=Не слишком твердый и не слишком мягкий; 4 = Рыхлый, но не комковатый; 5 = Очень рыхлый и водянистый. Медиану каждого 14-дневного периода определяли для каждого пациента за одно посещение, а затем определяли групповую медиану. Медиана группы на исходном уровне (до лечения) составляла 3,540 (n=9). Изменение по сравнению с базовым уровнем (CFB) представлено ниже. Увеличение CFB указывает на смягчение стула, а снижение CFB указывает на затвердевание стула. При измерении боли в животе пациента просили оценить самый сильный уровень боли за последние 24 часа (0 = нет боли; 10 = самая сильная возможная боль). Средний балл определялся для каждого 14-дневного периода на пациента и за посещение, и эти средние значения использовались для получения группового среднего значения. Увеличение CFB указывает на усиление боли в животе; снижение CFB указывает на уменьшение боли в животе.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение по сравнению с исходным уровнем результатов опросника «Краткий опросник боли» (BPI-SF)
Временное ограничение: Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Краткая версия BPI (Краткая форма) включает 9 пунктов: Q1 – Q9, Вопрос 9 включает 7 подпунктов (Q9a – Q9g). Для оценки элемента используется числовая шкала оценок от 0 до 10. Оценка тяжести боли рассчитывается как среднее значение ответов на вопросы: Q3 (самая сильная боль), Q4 (наименьшая боль), Q5 (средняя боль) и Q6 (текущая боль). Оценка влияния боли рассчитывается как среднее значение ответных подпунктов Q9, которое отражает влияние боли на общую активность (Q9a), настроение (Q9b), способность ходить (Q9c), нормальную работу (Q9d), отношения с другими людьми (Q9d). Q9e), сон (Q9f) и удовольствие от жизни (Q9g). Снижение балла по сравнению с исходным уровнем указывает на уменьшение боли.
Исходный уровень до 24-й и 48-й недель после генной терапии.
Изменение физического и умственного функционирования по сравнению с исходным уровнем по оценке краткой формы 36 (SF-36) по суммарным показателям физических компонентов (PCS) и сводным психическим компонентам (MCS).
Временное ограничение: Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Исходная версия опросника SF-36 была предложена участникам и состояла из восьми субшкал (жизненность, физическое функционирование, телесная боль, общее восприятие здоровья, физическое ролевое функционирование, эмоциональное ролевое функционирование, функционирование социальной роли и психическое здоровье), каждая из которых оценивалась от 0. (худшее здоровье) до 100 (лучшее здоровье). Эти баллы были нормализованы (перемасштабированы) по средним баллам, полученным среди населения США в целом (среднее значение = 50, стандартное отклонение 10). Сводные компоненты здоровья PCS и MCS получены на основе восьми субшкал, упомянутых выше, и суммируют информацию из всех восьми субшкал, но с разными весами. Для PCS наибольшие веса присваиваются физическим подшкалам, тогда как некоторым умственным подшкалам присваиваются отрицательные веса. Для MCS наибольшие веса присваиваются умственным субшкалам, тогда как некоторым физическим субшкалам присваиваются отрицательные веса. Увеличение нормализованного балла по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение физического и умственного функционирования.
Исходный уровень до 48-й недели после генной терапии
Среднее число векторных копий (VCN) в костном мозге/клетках-предшественниках по оценке количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) и/или капельной цифровой полимеразной цепной реакции (ddPCR)
Временное ограничение: На 48 неделе после генной терапии
VCN определяется как среднее количество копий терапевтического гена (трансгена) в образце клеток и представляет собой измерение количества копий вектора, обнаруженного в образце, по отношению к копиям эталонного гена в геноме человека. Это приблизительное количество сайтов интеграции на ячейку (в среднем). Значение VCN, равное 1, будет означать, что образец оцениваемых клеток содержит в среднем по крайней мере одну [рабочую] копию терапевтического трансгена на клетку. Это измерение проводилось для VCN в образце клеток-предшественников костного мозга, полученных из аспирата.
На 48 неделе после генной терапии

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

AVROBIO

Следователи

  • Директор по исследованиям: Inderpal Panesar, MRPharmS, AVROBIO, Inc

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

21 февраля 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

14 марта 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

14 марта 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

20 декабря 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 февраля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

6 марта 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 января 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 января 2024 г.

Последняя проверка

1 сентября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AVRO-RD-01-201

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования АВР-РД-01

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in France

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться