Bezpečnost, farmakokinetika, farmakodynamika a účinnost migalastatu u pediatrických pacientů (ve věku 12 až

Experimentální: migalastat HCl 150 mg

Jedna tobolka migalastatu 123 miligramů (mg) ekvivalentní 150 mg hydrochloridu migalastatu (HCl) (zde označovaného jako "migalastat") byla podávána každý druhý den po dobu 12 měsíců.

Lék: Migalastat HCl 150 mg

migalastat HCl 150 mg kapsle

Ostatní jména:

• AT1001
• Galafold

Počet účastníků, kteří zažili nežádoucí příhody související s léčbou (TEAE)

TEAE zahrnovaly nežádoucí příhody, které začaly po první dávce studovaného léku nebo po ní do 30 dnů po poslední dávce. TEAE související s léčbou byly definovány jako TEAE, které měly zkoušejícím definovaný vztah ke studovanému léčivu „určité“, „pravděpodobné“ nebo „možné“. Souhrn závažných a všech ostatních nezávažných nežádoucích příhod bez ohledu na kauzalitu se nachází v modulu Hlášené nežádoucí příhody.

Farmakokinetika (PK): Oblast pod křivkou plazmatické koncentrace-čas v průběhu dávkovacího intervalu (AUCtau) migalastatu

Odběr vzorků PK byl proveden jednou v ustáleném stavu během prvního měsíce studie. Dospívající účastníci byli randomizováni do 3 skupin s řídkým odběrem PK na základě teorie optimálního odběru. Každý vzorek krve mohl být odebrán kdykoli v následujících rozmezích časových bodů. Časové rozsahy pro všechny 3 řídké vzorkovací skupiny jsou zde uspořádány v chronologickém pořadí: 1 až 1,25 hodiny (h), 1,5 až 2 hodiny, 2,75 až 3,25 h, 3,25 až 3,75 h, 3,75 až 4,25 h, 5 až 5,5 až 5,25 h, 5,25 5,75 h, 6,5 až 7 h, 8,25 až 8,75 h, 8,75 až 9,25 h a 10,75 až 11,25 h po dávce. Kombinované schéma vzorkování vedlo k bohatým datům během přibližně 12hodinového časového průběhu pro odhad AUC. Další vzorky byly odebrány v 6. a 12. měsíci. Tyto minimální vzorky (48 h) pomohly při odhadu konečné eliminační fáze pro AUC.

Byly provedeny simulace k predikci profilů a parametrů PK v ustáleném stavu pro podskupiny dospívajících ve věku 12 až <16 let, 16 až <18 let a celkově 12 až <18 let.

PK: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) migalastatu

Odběr vzorků PK byl proveden jednou v ustáleném stavu během prvního měsíce studie. Dospívající účastníci byli randomizováni do 3 skupin s řídkým odběrem PK na základě teorie optimálního odběru. Každý vzorek krve mohl být odebrán kdykoli v následujících rozmezích časových bodů. Rozsah časových bodů pro všechny 3 řídké vzorkovací skupiny jsou zde uspořádány v chronologickém pořadí: 1 až 1,25 h, 1,5 až 2 h, 2,75 až 3,25 h, 3,25 až 3,75 h, 3,75 až 4,25 h, 5 až 5,5 h, 5,75 h, 5,25 h, 5,25 h, 5,25 h 6,5 až 7 h, 8,25 až 8,75 h, 8,75 až 9,25 h a 10,75 až 11,25 h po dávce. Kombinované schéma vzorkování vedlo k bohatým datům během přibližně 12hodinového časového průběhu pro odhad AUC a Cmax. Další vzorky byly odebrány v 6. a 12. měsíci. Tyto minimální vzorky (48 h) pomohly při odhadu konečné eliminační fáze pro AUC.

Byly provedeny simulace k predikci profilů a parametrů PK v ustáleném stavu pro podskupiny dospívajících ve věku 12 až <16 let, 16 až <18 let a celkově 12 až <18 let.

Změna eGFR od základní hodnoty do měsíce 12

eGFR byla vypočtena pomocí modifikovaného Schwartzova vzorce pro clearance kreatininu.

Anualizovaná míra změny od výchozího stavu

Roční míra změny eGFR od výchozí hodnoty byla definována jako změna od výchozí hodnoty k poslední návštěvě dělená dobou trvání od výchozí hodnoty do poslední návštěvy (Datum posledního hodnocení - Datum první dávky +1) a vynásobená 365,25. Výchozí stav byl definován jako poslední nevynechané hodnocení před první dávkou studovaného léku.

Změna celkové hladiny bílkovin v moči a albuminu v moči oproti výchozí hodnotě ve 12. měsíci

Renální funkce byla hodnocena podle hladin bílkovin v moči a albuminu v moči. Vzorky moči byly odebrány jako součást analýzy moči pro měření hladin proteinu a albuminu.

Změna indexu hmotnosti levé komory (LVMi) od výchozí hodnoty

LVMi byla hodnocena jako míra srdečního poškození u účastníků studie. Jsou uvedeny hodnoty LVMi pro režim M i 2D zobrazení.

Změna plazmatických hladin globotriaosylsfingosinu (Lyso-Gb3)

Byly odebrány vzorky krve pro měření hladin lyso-Gb3 v plazmě. Plazmatické hladiny lyso-Gb3 byly měřeny pomocí validovaného testu kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie.

FABPRO-GI a skóre bolesti

Pacientem hlášený výsledek Fabryho choroby – Gastrointestinální příznaky a symptomy (FABPRO-GI) a dotazník bolesti pro klinické zkoušky (24hodinová verze) se skládá z otázek týkajících se gastrointestinálních příznaků a symptomů a bolesti ve vztahu k posledním 24 hodinám. Účastníci hodnotili závažnost svých symptomů a bolesti od 0 (žádné) do 10 (nejhorší možné). Je uvedeno měsíční průměrné skóre ve 12. měsíci a poslední pozorování. Vyšší skóre indikovalo vyšší úroveň symptomů a bolesti.

Globální skóre změny pacienta (PGI-C).

PGI-C se skládá ze 4 otázek týkajících se průjmu, bolesti břicha, celkové bolesti a každodenního života. Účastníci hodnotili svůj stav na základě zlepšení, zhoršení nebo stejného. Zlepšený stav zahrnuje „Mnohem lepší“, „Lepší“ a „Trochu lepší“; zhoršený stav zahrnuje "Trochu horší", "Horší" a "Mnohem horší".

Počet účastníků, kteří zažili náhlý nástup bolesti, jak bylo vyhodnoceno pomocí Fabryho specifického dotazníku o zdraví a bolesti pro děti (FPHPQ)

Hodnocení "Kolikrát jste za poslední 3 měsíce zaznamenali náhlý nástup bolesti?" je prezentováno použití FPHPQ pro věk 13 až 18 let.

Změna od základní hodnoty ve skóre FPHPQ pro intenzitu bolesti

Hodnocení "Jak moc je dnes vaše bolest?" je prezentováno použití FPHPQ pro věk 13 až 18 let. Intenzita bolesti byla měřena na 10bodové škále, 0 (žádná bolest) až 10 (bolest tak silná, jak si dokážete představit). Pokles oproti výchozí hodnotě ukazuje na zlepšení stavu.

Změna od výchozí hodnoty v kvalitě života dětí (PedsQL) ve 12. měsíci

PedsQL je modulární přístup k měření kvality života související se zdravím u zdravých dětí a dospívajících a pacientů s akutními a chronickými zdravotními stavy. Psychosociální skóre pro PedsQL zahrnovalo 15 otázek týkajících se pocitů účastníků, sociální interakce s ostatními a školy. Fyzické skóre bylo odvozeno z odpovědí na 8 otázek o tom, jak účastníci snadno zvládali fyzickou aktivitu.

Všechny složky PedsQL byly hodnoceny na základě stupnice od 0 (nikdy) do 4 (téměř vždy) a lineárně transformovány na stupnici 0-100 následovně: 0 = 100, 1 = 75, 2 = 50, 3 = 25, 4 = 0. Obě kategorie byly sloučeny pro celkové skóre. Celkové skóre pro zprávu o dítěti ve věku 13 až 18 let a zprávu pro rodiče jsou uvedeny ve 12. měsíci.