Migalastats säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik och effekt hos pediatriska patienter (12 till 12 år)

Experimentell: migalastat HCl 150 mg

En migalastat 123 milligram (mg) kapsel motsvarande 150 mg migalastat hydroklorid (HCl) (här kallad "migalastat") administrerades varannan dag i 12 månader.

Läkemedel: Migalastat HCl 150 mg

migalastat HCl 150 mg kapsel

Andra namn:

• AT1001
• Galafold

Antal deltagare som upplevde behandlingsrelaterade behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE)

TEAEs inkluderade biverkningar som började på eller efter den första dosen av studieläkemedlet fram till 30 dagar efter den sista dosen. Behandlingsrelaterade TEAEs definierades som TEAEs som hade en utredardefinierad relation till studieläkemedlet "Definite", "Probable" eller "Posible". En sammanfattning av allvarliga och alla andra icke-allvarliga biverkningar, oavsett orsakssamband, finns i modulen Rapporterade biverkningar.

Farmakokinetik (PK): Area under plasmakoncentration-tidskurvan över doseringsintervallet (AUCtau) för Migalastat

PK-provtagning utfördes vid 1 tillfälle vid steady-state under den första månaden av studien. Ungdomsdeltagare randomiserades till 3 glesa PK-provtagningsgrupper baserat på optimal provtagningsteori. Varje blodprov kunde ha tagits när som helst inom följande tidsintervall. Tidpunktsintervall för alla tre glesa provtagningsgrupperna är ordnade här i kronologisk ordning: 1 till 1,25 timmar (h), 1,5 till 2 timmar, 2,75 till 3,25 timmar, 3,25 till 3,75 timmar, 3,75 till 4,25 timmar, 5 till 5,5 timmar, 5,25 timmar 5,75 timmar, 6,5 till 7 timmar, 8,25 till 8,75 timmar, 8,75 till 9,25 timmar och 10,75 till 11,25 timmar efter dosering. Det kombinerade provtagningsschemat resulterade i rik data under en ungefärlig 12-timmars tidsförlopp för AUC-uppskattning. Ytterligare trågprover togs vid månad 6 och 12. Dessa dalprover (48 timmar) hjälpte till att uppskatta den terminala elimineringsfasen för AUC.

Simuleringar utfördes för att förutsäga PK-profiler och parametrar vid steady-state för subgrupper i ungdomsåldern 12 till <16 år, 16 till <18 år och totalt sett 12 till <18 år.

PK: Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av Migalastat

PK-provtagning utfördes vid 1 tillfälle vid steady-state under den första månaden av studien. Ungdomsdeltagare randomiserades till 3 glesa PK-provtagningsgrupper baserat på optimal provtagningsteori. Varje blodprov kunde ha tagits när som helst inom följande tidsintervall. Tidpunktsintervall för alla 3 glesa samplingsgrupperna är ordnade här i kronologisk ordning: 1 till 1,25 h, 1,5 till 2 h, 2,75 till 3,25 h, 3,25 till 3,75 h, 3,75 till 4,25 h, 5 till 5,5 h, 5,75 till 5,75 h 6,5 till 7 timmar, 8,25 till 8,75 timmar, 8,75 till 9,25 timmar och 10,75 till 11,25 timmar efter dosering. Det kombinerade provtagningsschemat resulterade i rik data över en ungefärlig 12-timmars tidsförlopp för uppskattning av AUC och Cmax. Ytterligare trågprover togs vid månad 6 och 12. Dessa dalprover (48 timmar) hjälpte till att uppskatta den terminala elimineringsfasen för AUC.

Simuleringar utfördes för att förutsäga PK-profiler och parametrar vid steady-state för subgrupper i ungdomsåldern 12 till <16 år, 16 till <18 år och totalt sett 12 till <18 år.

Ändring i eGFR från baslinje till månad 12

eGFR beräknades med den modifierade Schwartz-formeln för kreatininclearance.

Årlig förändringstakt från baslinjen

Årlig förändringshastighet från baslinje för eGFR definierades som förändring från baslinje till senaste besök dividerat med längden från baslinje till senaste besök (senaste bedömningsdatum - första dosdatum +1) och multiplicerat med 365,25. Baslinje definierades som den sista icke-saknade bedömningen före den första dosen av studieläkemedlet.

Förändring från baslinjen i totala urinprotein- och urinalbuminnivåer vid månad 12

Njurfunktionen bedömdes genom urinprotein och urinalbuminnivåer. Urinprover samlades in som en del av urinanalys för att mäta protein- och albuminnivåer.

Ändring från baslinjen i vänsterkammarmassindex (LVMi)

LVMi bedömdes som ett mått på hjärtsvikt hos studiedeltagarna. LVMi-värden för både M-läge och 2D-vyer presenteras.

Förändring i plasmanivåer av globotriaosylsfingosin (Lyso-Gb3)

Blodprover togs för mätning av lyso-Gb3-nivåer i plasma. Plasmanivåer av lyso-Gb3 mättes med användning av en validerad vätskekromatografi-masspektrometrianalys.

FABPRO-GI och smärtpoäng

Fabrys sjukdomsrapporterade resultat - gastrointestinala tecken och symtom (FABPRO-GI) och smärtfrågeformulär för kliniska prövningar (24-timmarsversion) består av frågor om gastrointestinala tecken och symtom och smärta i förhållande till de senaste 24 timmarna. Deltagarna bedömde svårighetsgraden av sina symtom och smärta från 0 (inga) till 10 (värsta möjliga). Månatlig medelpoäng vid månad 12 och vid sista observation presenteras. En högre poäng indikerade högre nivåer av symtom och smärta.

Patients Global Impression Of Change (PGI-C) poäng

PGI-C består av 4 frågor om diarré, buksmärtor, allmän smärta och vardagsliv. Deltagarna bedömde sin status baserat på förbättring, försämring eller liknande. Förbättrad status inkluderar "Mycket bättre", "Bättre" och "Lite bättre"; försämrad status inkluderar "Lite sämre", "Sämre" och "Mycket värre".

Antal deltagare som upplevde plötsligt insättande smärta enligt det Fabry-specifika pediatriska hälso- och smärtformuläret (FPHPQ)

Bedömningen av "Under de senaste 3 månaderna hur många gånger har du upplevt plötslig smärta?" att använda FPHPQ för åldrarna 13 till 18 presenteras.

Ändra från baslinjen i FPHPQ-poäng för smärtintensitet

Bedömningen av "Hur ont är din smärta idag?" att använda FPHPQ för åldrarna 13 till 18 presenteras. Smärtans intensitet mättes på en 10-gradig skala, 0 (ingen smärta) till 10 (smärta så illa som du kan föreställa dig). En minskning från baslinjen indikerar en förbättring av tillståndet.

Förändring från baslinjen i pediatrisk livskvalitet (PedsQL) vid månad 12

PedsQL är en modulär metod för att mäta hälsorelaterad livskvalitet hos friska barn och ungdomar och de med akuta och kroniska hälsotillstånd. Den psykosociala poängen för PedsQL omfattade 15 frågor som rör deltagarnas känslor, social interaktion med andra och skolan. Den fysiska poängen härleddes från svar på 8 frågor om deltagarnas lätthet att hantera fysisk aktivitet.

Alla komponenter i PedsQL poängsattes baserat på en skala från 0 (aldrig) till 4 (nästan alltid) och transformerades linjärt till en skala från 0-100 enligt följande: 0 = 100, 1 = 75, 2 = 50, 3 = 25, 4 = 0. Båda kategorierna kombinerades för en totalpoäng. Totalpoäng för barnrapporten i åldrarna 13 till 18 år och föräldrarapporten presenteras vid månad 12.