Bezpieczeństwo, farmakokinetyka, farmakodynamika i skuteczność migalastatu u dzieci (w wieku od 12 do

Eksperymentalny: migalastat HCl 150 mg

Jedną kapsułkę migalastatu zawierającą 123 miligramy (mg) równoważną 150 mg chlorowodorku migalastatu (HCl) (tutaj określanego jako „migalastat”) podawano co drugi dzień przez 12 miesięcy.

Lek: Migalastat HCl 150 mg

migalastat HCl 150 mg kapsułka

Inne nazwy:

• AT1001
• Galafold

Liczba uczestników, u których wystąpiły związane z leczeniem zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE)

TEAE obejmowały zdarzenia niepożądane, które rozpoczęły się w dniu lub po pierwszej dawce badanego leku do 30 dni po ostatniej dawce. TEAE związane z leczeniem zdefiniowano jako TEAE, które miały zdefiniowany przez badacza związek z badanym lekiem jako „Określony”, „Prawdopodobny” lub „Możliwy”. Podsumowanie poważnych i wszystkich innych mniej poważnych zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, znajduje się w module Zgłoszone zdarzenia niepożądane.

Farmakokinetyka (PK): pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie między kolejnymi dawkami (AUCtau) migalastatu

Próbki PK pobierano 1 raz w stanie stacjonarnym podczas pierwszego miesiąca badania. Nastoletni uczestnicy zostali losowo przydzieleni do 3 rzadkich grup pobierania próbek PK w oparciu o teorię optymalnego pobierania próbek. Każdą próbkę krwi można było pobrać w dowolnym czasie w następujących zakresach punktów czasowych. Zakresy punktów czasowych dla wszystkich 3 rzadkich grup próbkowania są tutaj uporządkowane chronologicznie: od 1 do 1,25 godziny (h), od 1,5 do 2 godzin, od 2,75 do 3,25, od 3,25 do 3,75, od 3,75 do 4,25, od 5 do 5,5, od 5,25 do 5,75, 6,5 do 7, 8,25 do 8,75, 8,75 do 9,25 i 10,75 do 11,25 po podaniu. Połączony schemat pobierania próbek dał bogate dane z około 12-godzinnego przebiegu czasowego do oszacowania AUC. Dodatkowe próbki minimalne pobrano w miesiącach 6 i 12. Te minimalne próbki (48h) pomogły w oszacowaniu końcowej fazy eliminacji dla AUC.

Przeprowadzono symulacje w celu przewidywania profili i parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla podgrup wiekowych młodzieży od 12 do <16 lat, od 16 do <18 lat i ogółem od 12 do <18 lat.

PK: maksymalne obserwowane stężenie migalastatu w osoczu (Cmax).

Próbki PK pobierano 1 raz w stanie stacjonarnym podczas pierwszego miesiąca badania. Nastoletni uczestnicy zostali losowo przydzieleni do 3 rzadkich grup pobierania próbek PK w oparciu o teorię optymalnego pobierania próbek. Każdą próbkę krwi można było pobrać w dowolnym czasie w następujących zakresach punktów czasowych. Zakresy punktów czasowych dla wszystkich 3 rzadkich grup próbkowania są ułożone tutaj w porządku chronologicznym: 1 do 1,25 h, 1,5 do 2 h, 2,75 do 3,25 h, 3,25 do 3,75 h, 3,75 do 4,25 h, 5 do 5,5 h, 5,25 do 5,75 h, 6,5 do 7 godzin, 8,25 do 8,75 godzin, 8,75 do 9,25 godzin i 10,75 do 11,25 godzin po podaniu. Połączony schemat pobierania próbek dał bogate dane z około 12-godzinnego okresu czasu dla oszacowania AUC i Cmax. Dodatkowe próbki minimalne pobrano w miesiącach 6 i 12. Te minimalne próbki (48h) pomogły w oszacowaniu końcowej fazy eliminacji dla AUC.

Przeprowadzono symulacje w celu przewidywania profili i parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla podgrup wiekowych młodzieży od 12 do <16 lat, od 16 do <18 lat i ogółem od 12 do <18 lat.

Zmiana eGFR od wartości początkowej do miesiąca 12

eGFR obliczono przy użyciu zmodyfikowanego wzoru Schwartza na klirens kreatyniny.

Roczna stopa zmian od poziomu bazowego

Roczny wskaźnik zmian eGFR od wartości początkowej zdefiniowano jako zmianę od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty podzieloną przez czas trwania od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty (data ostatniej oceny – data pierwszej dawki +1) i pomnożoną przez 365,25. Linię wyjściową zdefiniowano jako ostatnią niebrakującą ocenę przed pierwszą dawką badanego leku.

Zmiana od wartości początkowej całkowitego poziomu białka w moczu i albumin w moczu w 12. miesiącu

Czynność nerek oceniano na podstawie poziomu białka i albuminy w moczu. Próbki moczu pobrano w ramach analizy moczu w celu zmierzenia poziomu białka i albuminy.

Zmiana od wartości początkowej wskaźnika masy lewej komory (LVMi)

LVMi oceniano jako miarę upośledzenia czynności serca u uczestników badania. Przedstawiono wartości LVMi zarówno dla trybu M, jak i widoków 2D.

Zmiana poziomu globotriaozylosfingozyny w osoczu (Lyso-Gb3)

Pobrano próbki krwi do pomiaru poziomów lizo-Gb3 w osoczu. Poziomy lizo-Gb3 w osoczu mierzono stosując zwalidowany test chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas.

FABPRO-GI i oceny bólu

Zgłaszany przez pacjenta wynik choroby Fabry'ego — objawy żołądkowo-jelitowe i objawy (FABPRO-GI) oraz kwestionariusz bólu do badań klinicznych (wersja 24-godzinna) składa się z pytań dotyczących objawów żołądkowo-jelitowych oraz bólu w odniesieniu do ostatnich 24 godzin. Uczestnicy oceniali nasilenie objawów i bólu od 0 (brak) do 10 (najgorszy możliwy). Przedstawiono średnią miesięczną punktację w 12. miesiącu iw ostatniej obserwacji. Wyższy wynik wskazywał na wyższy poziom objawów i bólu.

Wyniki globalnego wrażenia zmiany (PGI-C) pacjenta

PGI-C składa się z 4 pytań dotyczących biegunki, bólu brzucha, ogólnego bólu i codziennego życia. Uczestnicy oceniali swój status na podstawie poprawy, pogorszenia lub tego samego. Poprawiony status obejmuje „Znacznie lepiej”, „Lepiej” i „Trochę lepiej”; stan pogorszenia obejmuje „Trochę gorzej”, „Gorzej” i „Znacznie gorzej”.

Liczba uczestników, którzy doświadczyli nagłego wystąpienia bólu, jak oceniono za pomocą kwestionariusza zdrowia i bólu dzieci specyficznego dla Fabry'ego (FPHPQ)

Ocena „Ile razy w ciągu ostatnich 3 miesięcy doświadczyłeś nagłego napadu bólu?” przedstawiono wykorzystanie FPHPQ w wieku od 13 do 18 lat.

Zmiana od wartości początkowej w wyniku FPHPQ dla intensywności bólu

Ocena „Jak bardzo boli cię dzisiaj?” przedstawiono wykorzystanie FPHPQ w wieku od 13 do 18 lat. Intensywność bólu mierzono w 10-punktowej skali, od 0 (brak bólu) do 10 (ból tak silny, jak tylko można sobie wyobrazić). Spadek w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę stanu.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej jakości życia dzieci (PedsQL) w 12. miesiącu

PedsQL to modułowe podejście do pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem zdrowych dzieci i młodzieży oraz osób z ostrymi i przewlekłymi schorzeniami. Wynik psychospołeczny dla PedsQL obejmował 15 pytań dotyczących uczuć uczestników, interakcji społecznych z innymi i szkoły. Wynik fizyczny uzyskano na podstawie odpowiedzi na 8 pytań dotyczących łatwości radzenia sobie z aktywnością fizyczną przez uczestników.

Wszystkie składowe PedsQL zostały ocenione na podstawie skali od 0 (nigdy) do 4 (prawie zawsze) i przekształcone liniowo do skali 0-100 w następujący sposób: 0 = 100, 1 = 75, 2 = 50, 3 = 25, 4 = 0. Obie kategorie zostały połączone, dając łączny wynik. Łączne wyniki dla raportu dziecka w wieku od 13 do 18 lat i raportu rodzica są prezentowane w miesiącu 12.