Studie bezpečnosti PBCAR0191 s eskalací dávky a expanzí dávky u pacientů s r/r NHL a r/r B-buněčnou ALL

Klíčová kritéria zahrnutí*

Kritéria pro B-ALL:

• Subjekt má jednoznačnou r/r CD19+ B-ALL, která byla potvrzena morfologií, průtokovou cytometrií nebo validovaným testem minimálního reziduálního onemocnění.
• Subjekty s onemocněním pozitivním na chromozom Philadelphia mohou být způsobilé, pokud netolerují léčbu inhibitory tyrosinkinázy nebo pokud mají onemocnění r/r.

Kritéria pro NHL:

• Subjekt má jednoznačný agresivní CD19+ r/r B-buněčný NHL, který je potvrzen archivovanou biopsií nádoru z posledního relapsu po terapii zaměřené na CD19 a odpovídající patologickou zprávou. Alternativně, pokud je v době screeningu dostupné alespoň 1 místo postižené nádorem, je diagnóza subjektu potvrzena biopsií před léčbou (excizní, pokud je to možné) nebo průtokovou cytometrií aspirátu tenkou jehlou. Pokud subjekt nikdy neměl CR, je přijatelný vzorek z poslední biopsie. Podtypy NHL jsou zahrnuty, ale nejsou omezeny na:

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) včetně Richterovy transformace
  • FL včetně stupně 3 nebo transformované FL
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně
  • Primární lymfom mediastina
• Subjekt má měřitelné nebo detekovatelné onemocnění (například pozitivní na pozitronovou emisní tomografii) podle Luganské klasifikace.
• Subjekt musí absolvovat alespoň 2 předchozí režimy obsahující chemoterapii, v souladu s vedením standardní péče o léčbu (např. NCCN), pokud pro daného jedince neexistuje žádná terapie druhé linie se známým přínosem. Jiné než výslovně zakázané terapie jsou povoleny do 7 dnů před zahájením LD. V takovém případě musí být všechny screeningové bezpečnostní laboratoře a hodnocení onemocnění provedeny po poslední dávce předchozí terapie. Pro Richterovu transformaci je nutná pouze 1 předchozí linie terapie pro komponentu DLBCL.
• Subjekt obdržel ne více než 7 systémových linií protirakovinné terapie pro studované onemocnění.
• Subjekty dříve léčené autologními CAR T terapiemi zaměřenými na CD19 nedostaly více než 2 linie terapie po podání jejich předchozího CAR T produktu.
• Pouze expanzní kohorta: Subjekty musely dostat autologní CD19-řízenou CAR T terapii a prokázat klinickou odpověď na léčbu v den 28 nebo později, po kterém následoval relaps.

Kritéria pro B-ALL i NHL:

• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.
• Odhadovaná délka života nejméně 12 týdnů podle úsudku vyšetřovatele.
• Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (tj. intaktní imunitní funkce).

• Subjekt má adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin, jater, plic a srdce definovanou jako:

  1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >30 ml/min/1,73 m2 (vypočteno pomocí rovnice CKD-EPI [Levey et al, 2009]). Pokud existuje obava, že výpočet eGFR není přesným odrazem funkce ledvin, může být podle uvážení zkoušejícího použit 24hodinový sběr moči pro clearance kreatininu.
  2. Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) jsou obě ≤3násobek horní hranice normy (ULN), pokud není podezření na onemocnění jater.
  3. Celkový bilirubin <2,0 mg/dl, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem.
  4. Počet krevních destiček ≥50 000/μl a absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl. Transfuze krevních destiček do 14 dnů od screeningu nejsou povoleny s výjimkou subjektů v kohortě onemocnění B-ALL s rozsáhlou zátěží onemocněním kostní dřeně, v takovém případě je nutné zdokumentovat adekvátní zotavení kostní dřeně po předchozí léčbě.
  5. C-reaktivní protein (CRP) <2x ULN; pacientů s elevací CRP do 2x ULN, bude nutné vyloučit infekční příčinu.
  6. Ejekční frakce levé komory > 45 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu provedeného během 1 měsíce před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Výsledky ECHO provedené během 6 měsíců před Screeningem a alespoň 28 dní po poslední léčbě rakoviny mohou být přijatelné, pokud subjekt nepodstoupil žádnou léčbu s rizikem kardiotoxicity.
  7. Žádný klinicky významný důkaz perikardiálního výpotku nebo pleurálního výpotku způsobující klinické příznaky a vyžadující okamžitou intervenci, na základě názoru zkoušejícího. Jakýkoli známý výpotek musí být stabilní bez nutnosti drenáže do 2 týdnů od zařazení.
  8. Žádné klinicky významné renální/plicní komorbidity.
  9. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti.

Klíčová kritéria vyloučení*

Kritéria pro B-ALL:

• Burkittova buňka (L3 ALL) nebo akutní leukémie smíšené linie.
• Žádné aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s anamnézou postižení CNS musí mít zdokumentovanou CR alespoň ve 2 zobrazovacích studiích s odstupem alespoň 3 měsíců (bez útvarů v parenchymu a bez postižení oka) a negativní cytologii mozkomíšního moku na alespoň 2 hodnoceních (jedno hodnocení může být během Screeningového období a druhé musí být alespoň 3 měsíce předem).

Kritéria pro NHL:

• Žádné předchozí nebo aktivní onemocnění CNS.
• Požadavek na urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty, jako je obstrukce střev nebo komprese krevních cév.
• Aktivní hemolytická anémie.

Kritéria pro B-ALL a NHL:

• Subjekt měl malignitu, kromě inkluzních malignit (B-ALL nebo NHL), která má podle názoru výzkumníka vysoké riziko recidivy v příštích 2 letech. V případě Richterovy transformace mohou být zařazeni subjekty s probíhající chronickou lymfocytární leukémií/lymfomem malých lymfocytů.
• Nekontrolovaná a závažná plísňová, bakteriální, virová, protozoální nebo jiná infekce, která neustoupila a vyžaduje terapeutickou antimikrobiální medikaci alespoň 7 dní před LD. Subjekty se zvýšeným CRP musí podstoupit vyšetření na infekční onemocnění a doporučení projednaná s lékařským monitorem musí být zvážena individuálně. CRP musí směřovat k normálnímu rozmezí pro laboratoř s výjimkou případů, kdy se má za to, že souvisí se základním maligním onemocněním.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (např. závažné kombinované onemocnění imunodeficience).

• Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C potvrzená PCR. Subjekt pozitivní na neaktivní hepatitidu B se může zapsat, pokud je na profylaktické léčbě.

  1. Subjekt je séropozitivní na antigen hepatitidy B s potvrzením. Pokud jsou potvrzující testy negativní, může být subjekt zapsán.
  2. Subjekt je séropozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pokud není antigen negativní. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být subjekt testován na přítomnost RNA pomocí PCR s reverzní transkripcí a musí být negativní na RNA viru hepatitidy C.

• Jakékoli známé nekontrolované kardiovaskulární onemocnění v době screeningu, které podle názoru zkoušejícího činí subjekt nezpůsobilým, včetně, ale bez omezení na:

  1. Aktivní ventrikulární nebo síňová dysrytmie ≥ 2. stupně, bradykardie ≥ 2. stupně.
  2. Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem.
  3. Plicní embolie, hluboká žilní trombóza nebo jakákoli jiná významná koagulopatie včetně diseminované intravaskulární koagulace.
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během 3 měsíců před screeningem. V případě hypertenzní krize způsobené vynecháním dobře zavedeného léčebného režimu, přechodné a rychle stabilizované, musí být zařazení projednáno a dohodnuto se sponzorem a lékařem.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Přítomnost poruchy CNS, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nezpůsobilým pro léčbu.
• Abnormální nálezy během screeningového období nebo jakýkoli jiný zdravotní stav (stavy) nebo laboratorní nálezy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu.
• Anamnéza doprovodného genetického syndromu, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachman-Diamondův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.
• Aktivní nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující aktivní imunosupresi v době screeningu (s výjimkou subjektů, které potřebují steroidy pro fyziologickou náhradu).
• Subjekt dostal transplantaci kmenových buněk během 90 dnů před screeningem.
• Subjekt má aktivní příznaky GvHD.
• Subjekt dostal systémovou biologickou látku k léčbě studovaného onemocnění do 28 dnů po LD nebo jinou systémovou protinádorovou terapii do 10 dnů po LD Poznámka: toto kritérium neplatí, pokud má subjekt jasný důkaz progrese onemocnění poté, co takové činidlo byly podány a všechny AE se upravily na stupeň 2 nebo nižší závažnosti. To by mělo být projednáno s lékařským monitorem pro potvrzení.
• Není vyloučena účast v neintervenčních registrech nebo epidemiologických studiích.
• Radioterapie během 4 týdnů před screeningem by měla být projednána s monitorem a stanovena případ od případu.
• Přítomnost pleurálního/peritoneálního/perikardiálního katétru, stejně jako biliárních a ureterálních stentů (neplatí pro intravenózní linky).
• Subjekt dostal živou vakcínu během 4 týdnů před screeningem. Vakcíny neživé viry nejsou vyloučeny.

• Subjekt podstoupil terapii zaměřenou na CD19 jinou než autologní terapii CART T cílenou na CD19 během 90 dnů od předpokládaného data zahájení LD.

  • Platí další kritéria