Pilotní zkouška scramblerové terapie bolesti spojené s rakovinou slinivky břišní

Rakovina slinivky břišní způsobuje bolest u 70 % nově diagnostikovaných pacientů, přičemž u pacientů s pokročilou rakovinou je to více než 80 % a je nejčastějším závažným příznakem. Bolest při rakovině pankreatu silně koreluje se zhoršeným přežitím a úleva od bolesti koreluje s lepším přežitím. Bolest při rakovině slinivky břišní je neuropatického původu a pocitu, vzniká z přímé invaze místních tkání. Bolest při rakovině slinivky břišní je zmírněna lokálními nervovými blokádami asi v 75 % případů, ale úleva je často neúplná, dočasná a zákrok je invazivní s určitými riziky. Jak rakovina roste a zahrnuje více nervů nebo nervy znovu rostou, bolest se obvykle vrací. Pro 46 420 nově diagnostikovaných pacientů s rakovinou slinivky břišní a 39 500 pacientů, kteří na ni každý rok zemřou, je bolest jediným stálým příznakem.

Scrambler Therapy je nová léčba stále více podporovaná klinickými zkušenostmi a četnými testy. Cílem zařízení je poskytovat „nebolestivé“ informace prostřednictvím kožních nervů, aby se zablokoval účinek informace o bolesti. Zařízení je kožní elektrický stimulátor, který vytváří křivky simulující 16 různých akčních potenciálů a poté akční potenciály přenáší přes C vlákna. Cílem je resetovat mozek, aby vnímal „nebolest“ z oblastí dříve interpretovaných jako bolestivé, podobně jako při stimulaci míchy. Multiprocesorový aparát přímo stimuluje periferní nervy aplikací povrchových elektrod na kůži, podobně jako elektrody EKG, umístěním elektrod nad a pod místo bolesti.

Předběžné údaje o Scrambler terapii u rakoviny pankreatu Zdá se, že Scrambler Therapy funguje na bolest na základě výsledků z mnoha studií. Ve skutečnosti byla první studie provedena na pacientech s bolestmi břicha z rakoviny břicha. V této první studii bylo studováno 11 pacientů s rakovinou (3 slinivka, 4 tlusté střevo, 4 žaludeční) trpící viscerální bolestí rezistentní na léky během prvních deseti léčebných sezení pacientů. Skóre bolesti před ošetřením je zobrazeno vedle skóre bolesti po ošetření pro každé denní ošetření. Elektrody byly umístěny tak, aby obklopovaly bolest, po dermatomech, jak je znázorněno na obrázku 2. Aktivní (žluté) elektrody jsou vždy spárovány napříč bolestí s pasivní (černou) elektrodou. Bolest byla rychle a výrazně snížena a udržována až do smrti. Jak tehdy vynálezce napsal: „Během aplikací všichni pacienti hlásili velmi rychlé (v řádu několika sekund) vymizení vnímání bolesti. Všichni pacienti plně reagovali na protokol a žádný nehlásil nežádoucí vedlejší účinky. Dodržování bylo vynikající." Devět z 11 přestalo užívat léky proti bolesti během prvních 5 aplikací. „Během referenčního období bylo pozorováno, že devět z jedenácti pacientů (81,8 %) přestalo vyžadovat léky proti bolesti mezi druhým a pátým léčebným sezením. Zbývající dva pacienti (18,2 %) značně snížili dávku a podstoupili mírnou terapii.“

Upřímně řečeno, těmto výsledkům nikdo moc nevěřil. Velikost úlevy od bolesti byla velká, s jednoduchým přístrojem využívajícím neinvazivní terapii. Do dnešního dne nebyl proces zopakován. Ale během příštího desetiletí se od různých výzkumníků objevovalo stále více důkazů o Scrambler Therapy, které vedlo vyšetřovatele k přesvědčení, že existuje signál, který stojí za to prozkoumat pro úlevu u rakoviny slinivky břišní. Ve druhé studii bylo léčeno 226 pacientů s neuropatickou bolestí včetně neúspěšné operace zad, neuropatie brachiálního plexu a dalších. Více než 80 % pacientů reagovalo > 50 % úlevou od bolesti, 10 % reagovalo úlevou od bolesti od 25 % do 49 % a pouze 10 % nemělo žádnou odpověď (P<0,0001). Na základě těchto výsledků schválila FDA 25. února 2009 Scrambler Therapy pro léčbu bolesti při rakovině. Vyšetřovatelé nedávno sestavili zveřejněné zprávy o Scrambler Therapy k posouzení.

4. Studijní postupy

Návrh studie a plán léčby Vyšetřovatelé navrhují přímou zkoušku jedné paže se skutečnou Scramblerovou terapií, aby zjistili, zda lze bolest zmírnit. Tato studie také slouží k získání předběžných informací pro plánování budoucích, větších studií fáze III, které by mohly být srovnatelné s blokádou celiakálního plexu, stimulací míchy nebo falešnou léčbou. Vyšetřovatelé očekávají dokončení studie za méně než 12 měsíců, přičemž 18 dokončených subjektů bude mít každý až 10 léčebných sezení.

Nábor

1. Nábor pacientů bude probíhat prostřednictvím onkologických ambulancí Kimmel Cancer Center a lůžkových konzultačních služeb onkologie a paliativní péče. Služba paliativní péče nyní zaznamenává více než 1000 nových konzultací ročně, přičemž asi polovina je s rakovinou a bolest při rakovině slinivky je jedním z nejčastějších důvodů pro konzultace.

Léčebné dny

Den 1/Zahájení léčby:

1. Léčba by měla být zahájena zapnutím stimulu pro první pár elektrod. Intenzita stimulu se zvyšuje, dokud pacient poprvé neucítí nějaký vjem spojený s jednou nebo oběma elektrodami. Scénář: "Řekni mi, když něco cítíš."
2. Poté se během několika sekund intenzita zvýší na maximální tolerovanou hodnotu. "Řekni mi, až bude dosaženo tolerance." V praxi to bylo všeobecně chápáno.
3. Jakmile je intenzita na svém maximálním nastavení, výzkumný terapeut vyhodnotí úroveň bolesti. Pokud se míra bolesti nesníží, stroj se vynuluje, elektrody se přemístí a stroj se restartuje výše popsaným způsobem. Pokud se bolest nevyřeší pomocí jedné sady elektrod, použije se druhá sada podobným způsobem. Jakmile je stanoveno uspokojivé umístění elektrod a intenzita stimulu, terapie se udržuje po dobu celkem 30 minut.
4. Pokud se u pacienta objeví bolest nebo pocit pálení u některé z elektrod, pak by měla být léčba přerušena a elektroda by měla být vyhodnocena. Mezi úvahy patří subjektivní nesnášenlivost pacienta, stimulace kožní nervové větve nebo exacerbace hyperestezie nebo alodynie spojené s neuropatickým procesem. Tyto problémy lze řešit posunutím jedné nebo obou elektrod dále od oblasti bolesti. U elektrod, které byly přesunuty, by měla být intenzita opět zvýšena a udržována na maximu po dobu 30 minut, jak je popsáno výše.

Dny 2-10:

1. Léčba bude podávána za použití stejných principů (každý den hodnocen nezávisle a nemusí nutně reprodukovat uspořádání elektrod a stimulační parametry předchozího dne) po dobu 30 minut v po sobě jdoucích dnech (pondělí až pátek po dobu 2 týdnů).
2. V případě potřeby lze vynechat až dva nebo tři dny, aby se umožnily víkendy a/nebo svátky. Pokud se účastník dostaví bez jakýchkoliv bolestí, pak bude ošetření pro daný den „zadrženo“ a tato informace bude zaznamenána.
3. Léčba nepokračuje, pokud pacient nemá bolesti.

Dávkování a aplikace

1. Elektrody se přikládají na kůži obklopující bolestí postiženou oblast.
2. Elektrody se nikdy neaplikují přímo na bolestivou oblast, ledaže by tam nebyla žádná bezbolestná oblast. V takovém případě bude elektroda aplikována na největší bolest

Statistická hlediska Celkově Toto je jednoramenná pilotní studie k vyhodnocení účinku Scrambler Therapy u pacientů s rakovinou slinivky, kteří mají průměrné denní hodnocení bolesti ≥4 z 10 na základě Modified Brief Pain Index, otázka č. 3.

Velikost vzorku a přírůstek Vyšetřovatelé předpokládají, že počáteční skóre bolesti bude v průměru ≥4 na základě údajů Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian a Mayo Clinic. Vyšetřovatelé konzervativně předpokládají, že relativní snížení průměrného skóre bolesti do 28. dne bude 33 %, což je úroveň, která je považována za minimální klinicky důležitou na základě údajů VCU, Italian, Mayo Clinic a Walter Reed. Očekává se, že přibližně 90 % pacientů bude souhlasit s přehodnocením v den 28 a bude mít k dispozici párová hodnocení pro hodnocení. Do studie tedy bude zařazeno 20 pacientů, přičemž se očekává, že 18 bude hodnotitelných pro primární cílový bod. Na základě předchozích studií vyšetřovatelé předpokládají, že průměrná hodnota bolesti na začátku je alespoň 4 na stupnici 0-10 se standardní odchylkou (SD) původní hodnoty bolesti, která se u tohoto pacienta očekává v rozmezí 1-1,5 populace.

Jako takový by konzervativní odhad směrodatné odchylky změny mezi pacienty od 0. do 28. dne byl přibližně až 2. Při použití jednovzorkového párového t testu s velikostí vzorku 18 pacientů tento návrh poskytne minimálně 80% výkon k detekci minimálně 33% snížení průměrného skóre bolesti v den 28 ve srovnání se dnem 0 s oboustrannou chybou typu I 5%. Níže uvedená tabulka ukazuje statistickou sílu v různých scénářích řady základních skóre bolesti a korelaci mezi pacienty pro 33% relativní snížení v den 28. V situaci, kdy je variace počátečního skóre bolesti větší, než se očekávalo (např. SD = 2,0), velikost vzorku zůstává dostatečná pro tento koncový bod, pokud mají pacienti zpočátku střední až silnou bolest (tj. 5 nebo vyšší).

Analýza primárního koncového bodu

1. Výchozí stav a změna průměrného denního skóre bolesti v den 28 budou považovány za spojité proměnné a shrnuty do popisné statistiky. Každý bude prozkoumán, aby se určilo, zda transformace (např. log nebo odmocnina) jsou nezbytné k dosažení normality.
2. Budou vytvořeny průzkumné grafy a průměry budou odhadnuty spolu s 95% intervaly spolehlivosti.
3. Vyšetřovatelé použijí párový t-test a klasifikační test Wilcoxonových příznaků podle potřeby, aby určili, zda data vykazují známky změny oproti výchozí hodnotě.
4. Primární analýza bude zahrnovat všechny pacienty, kteří podstoupili alespoň jedno ošetření; zkušenost vyšetřovatelů je taková, že > 90 % dokončí léčbu.
5. Analýza citlivosti může být provedena u pacientů, kteří dokončili 10 sezení léčby, ale výzkumníci předpokládají, že tato vysoce motivovaná skupina bude mít > 90% míru dokončení.

Analýza sekundárních koncových bodů

1. Všechny sekundární koncové body budou shrnuty podle položky a podle typu dotazníku, v tomto pořadí, pomocí deskriptivní statistiky. Souhrnné skóre Brief Pain Inventory (BPI) bude také vypočítáno sečtením celkového počtu bodů za položky.
2. Bude posouzena normalita rozdělení a podle potřeby budou provedeny transformace. Průměrné změny budou odhadnuty s 95% intervaly spolehlivosti. Změny od výchozí hodnoty budou vyhodnoceny pomocí párových t testů nebo Wilcoxonových znaménkových rank testů.
3. Opakované měření analýzy rozptylu (ANOVA) bude použito k testování, zda v průběhu času dochází k nějakým změnám skóre bolesti.
4. Úprava pro vícenásobná srovnání nebude provedena kvůli pilotní povaze studie usilující o vytvoření hypotéz k testování v budoucích větších randomizovaných studiích.