Et pilotforsøg med Scrambler-terapi for smerter forbundet med kræft i bugspytkirtlen

Bugspytkirtelkræft forårsager smerter hos 70 % af nydiagnosticerede patienter, der stiger til over 80 % hos fremskredne kræftpatienter, og er det mest almindelige alvorlige symptom. Bugspytkirtelkræftsmerter er stærkt korreleret med forværret overlevelse, og smertelindring er korreleret med bedre overlevelse. Kræft i bugspytkirtlen er neuropatisk i oprindelse og fornemmelse, der opstår ved direkte invasion af lokalt væv. Kræftsmerter i bugspytkirtlen lindres af lokale nerveblokeringer i omkring 75 % af tilfældene, men lindring er ofte ufuldstændig, midlertidig, og proceduren er invasiv med visse risici. Når kræften vokser til at involvere flere nerver, eller nerverne vokser igen, kommer smerten typisk tilbage. For de 46.420 nydiagnosticerede bugspytkirtelkræftpatienter og de 39.500 patienter, der dør af det hvert år, er smerte det ene konstante symptom.

Scrambler Therapy er en ny behandling, der i stigende grad understøttes af klinisk erfaring og flere forsøg. Målet med enheden er at give "ikke-smerte"-information gennem de kutane nerver for at blokere virkningen af ​​smerteinformation. Enheden er en kutan elektrisk stimulator, der skaber bølgeformer, der simulerer 16 forskellige aktionspotentialer, og derefter transmitterer aktionspotentialerne via C-fibre. Målet er at nulstille hjernen til at opfatte "ikke-smerte" fra områder, der tidligere blev fortolket som smertefulde, svarende til rygmarvsstimulering. Multiprocessor-apparatet stimulerer direkte de perifere nerver ved påføring af overfladeelektroder på huden, svarende til EKG-elektroder, og placerer elektroderne over og under smertestedet.

Foreløbige data om Scrambler-behandling ved bugspytkirtelkræft Scrambler-terapi ser ud til at virke på smerte baseret på resultater fra flere forsøg. Faktisk blev det første forsøg lavet på patienter med mavesmerter fra mavekræft. I dette første forsøg blev 11 cancerpatienter (3 bugspytkirtel, 4 tyktarm, 4 mave), der led af lægemiddelresistente viscerale smerter, undersøgt under patienternes første ti behandlingssessioner. Smertescore før behandlingen vises ved siden af ​​smertescore efter behandling, for hver daglig behandling. Elektroderne blev placeret for at omgive smerten, efter dermatomerne, som vist i figur 2. De aktive (gule) elektroder er altid parret på tværs af smerten med den passive (sorte) elektrode. Smerter blev hurtigt og markant reduceret og vedligeholdt indtil døden. Som den daværende opfinder skrev: "Under applikationerne rapporterede alle patienter en meget hurtig (i størrelsesordenen af ​​et par sekunder) forsvinden af ​​smerteopfattelsen. Alle patienter reagerede fuldt ud på protokollen, og ingen rapporterede uønskede bivirkninger. Overholdelsen var fremragende." Ni ud af 11 stoppede smertestillende medicin inden for de første 5 ansøgninger. "I referenceperioden ses ni ud af elleve patienter (81,8%) at være holdt op med at anmode om smertestillende medicin mellem anden og femte behandlingssession. De resterende to patienter (18,2%) reducerede dosis betydeligt og fik mild behandling."

For at være ærlig, troede ingen rigtig på disse resultater. Størrelsen af ​​smertelindring var stor, med en simpel maskine, der brugte ikke-invasiv terapi. Den dag i dag er retssagen ikke blevet gentaget. Men i løbet af det næste årti dukkede flere og flere beviser op om Scrambler-terapi fra forskellige efterforskere, der fik efterforskerne til at tro, at der var et signal, der var værd at undersøge for lindring af bugspytkirtelkræft. I det andet forsøg blev 226 patienter med neuropatiske smerter inklusive mislykket rygkirurgi, plexus brachialis neuropati og andre behandlet. Over 80 % af patienterne reagerede med > 50 % smertelindring, 10 % reagerede med smertelindring fra 25 % til 49 %, og kun 10 % havde ingen respons (P<0,0001). Baseret på disse resultater godkendte FDA Scrambler Therapy til behandling af kræftsmerte den 25. februar 2009. Efterforskerne har for nylig samlet de offentliggjorte rapporter fra Scrambler Therapy til en gennemgang.

4. Undersøgelsesprocedurer

Undersøgelsesdesign og behandlingsplan Forskerne foreslår en enkel enkeltarmsundersøgelse af egentlig Scrambler-terapi for at se, om smerte kan lindres. Denne undersøgelse tjener også til at få foreløbig information til planlægning af fremtidige, større fase III undersøgelser, der kan sammenlignes med cøliaki plexus blokering, rygmarvsstimulering eller falsk behandling. Efterforskerne forventer at gennemføre undersøgelsen på mindre end 12 måneder, hvor 18 afsluttede forsøgspersoner har op til 10 behandlingssessioner hver.

Rekruttering

1. Patienter vil blive rekrutteret gennem Kimmel Cancer Centers ambulante onkologiske klinikker, og den indlagte onkologiske og palliative konsulentydelser. Den palliative indsats ser nu over 1000 nye konsultationer årligt, hvoraf cirka halvdelen har kræft, og kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de mest almindelige årsager til konsultation.

Behandlingsdage

Dag 1/Behandlingsstart:

1. Behandlingen bør påbegyndes ved at tænde for stimulus for det første elektrodepar. Intensiteten af ​​stimulus øges, indtil patienten først kan mærke en fornemmelse forbundet med en eller begge elektroder. Manuskript: "Fortæl mig, når noget mærkes."
2. Derefter øges intensiteten over et par sekunder til det maksimalt tolererede. "Fortæl mig, hvornår tolerancen er nået." I praksis er dette blevet universelt forstået.
3. Når intensiteten er ved sin maksimale indstilling, vil forskningsterapeuten vurdere smerteniveauet. Hvis smerteniveauet ikke mindskes, nulstilles maskinen, elektroderne flyttes, og maskinen genstartes på den ovenfor beskrevne måde. Hvis smerten ikke forsvinder med et sæt elektroder, påføres et andet sæt på lignende måde. Når tilfredsstillende elektrodeplacering og stimulusintensitet er bestemt, opretholdes behandlingen i i alt 30 minutter.
4. Hvis en patient udvikler smerte eller en brændende fornemmelse med nogen af ​​elektroderne, skal behandlingen afbrydes, og elektroden skal evalueres. Overvejelser omfatter subjektiv patientintolerance, stimulering af en kutan nervegren eller eksacerbation af hyperæstesi eller allodyni forbundet med den neuropatiske proces. Disse problemer kan løses ved at flytte en eller begge elektroder længere væk fra smerteområdet. For de elektroder, der blev flyttet, skal intensiteten igen øges og holdes maksimalt i 30 minutter som beskrevet ovenfor.

Dage 2-10:

1. Behandlingen vil blive administreret efter de samme principper (hver dag evalueret uafhængigt og ikke nødvendigvis reproducerer elektrodearrangementerne og stimuleringsparametrene fra den foregående dag) i 30 minutter på på hinanden følgende dage (mandag-fredag ​​i 2 uger).
2. Op til to eller tre dage kan springes over for at tage højde for weekender og/eller helligdage, hvis det er nødvendigt. Hvis deltageren møder op uden smerter, vil behandlingen blive "afholdt" den pågældende dag, og denne information vil blive registreret.
3. Behandlingen fortsætter ikke, hvis patienten ikke har smerter.

Dosis og anvendelse

1. Elektroder påføres på huden omkring det smerteramte område.
2. Elektroderne påføres aldrig direkte på smerteområdet, medmindre der ikke er et smertefrit område. I så fald vil elektroden påføres mest smerte

Statistiske overvejelser overordnet Dette er et enkeltarms pilotstudie til at evaluere effekten af ​​Scrambler-terapi for patienter med bugspytkirtelkræft, som har en gennemsnitlig daglig smertevurdering på ≥4 ud af 10 baseret på Modified Brief Pain Index, spørgsmål #3.

Prøvestørrelse og periodisering Forskerne forventer, at startsmerteresultatet i gennemsnit vil være ≥4 baseret på data fra Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian og Mayo Clinic. Efterforskerne forventer konservativt, at en relativ reduktion i den gennemsnitlige smertescore på dag 28 vil være 33 %, et niveau, der anses for at være minimalt klinisk vigtigt, baseret på data fra VCU, Italian, Mayo Clinic og Walter Reed. Det forventes, at ca. 90 % af patienterne vil acceptere at blive re-evalueret på dag 28 og have parrede vurderinger til rådighed for evaluering. Undersøgelsen vil således inkludere 20 patienter, der forventer, at 18 kan evalueres for det primære endepunkt. Baseret på tidligere undersøgelser antager efterforskerne, at den gennemsnitlige smerteværdi ved baseline er mindst 4 på en 0-10 skala med en standardafvigelse (SD) af den oprindelige smerteværdi, der forventes at falde i området 1-1,5 hos denne patient befolkning.

Som sådan ville et konservativt estimat af standardafvigelsen af ​​ændringen på tværs af patienter fra dag 0 til dag 28 være cirka op til 2. Ved at bruge en én-prøve parret t-test med en prøvestørrelse på 18 patienter, vil dette design give mindst 80 % effekt til at detektere en minimum på 33 % reduktion i den gennemsnitlige smertescore på dag 28 sammenlignet med dag 0 med en tosidet type I fejl på 5 %. Tabellen nedenfor viser statistisk styrke under forskellige scenarier af en række baseline smertescores og intra-patient korrelation for en 33 % relativ reduktion på dag 28. I den situation, hvor variationen af ​​startsmertescore er større end forventet (f.eks. SD=2,0), forbliver prøvestørrelsen tilstrækkelig til dette endepunkt, hvis patienterne har moderate til svære smerter til at starte med (dvs. 5 eller derover).

Analyse af primært endepunkt

1. Baseline og ændring på dag 28 i den gennemsnitlige daglige smertescore vil blive behandlet som kontinuerlige variable og opsummeret med beskrivende statistik. Hver vil blive undersøgt for at afgøre, om transformationer (f.eks. log eller kvadratrod) er nødvendige for at opnå normalitet.
2. Forsøgende plots vil blive oprettet, og midler vil blive estimeret sammen med 95 % konfidensintervaller.
3. Efterforskerne vil bruge den parrede t-test og Wilcoxon-tegnrangtesten efter behov for at bestemme, om dataene viser tegn på ændring fra baseline.
4. Den primære analyse vil omfatte alle patienter, der har modtaget mindst én behandlingssession; efterforskernes erfaring er, at >90 % vil gennemføre behandlingen.
5. En følsomhedsanalyse kan udføres med patienter, der har gennemført 10 behandlingssessioner, men efterforskerne forventer, at denne meget motiverede gruppe vil have >90 % fuldførelsesrater.

Analyse af sekundære endepunkter

1. Alle de sekundære endepunkter vil blive opsummeret efter henholdsvis emne og type spørgeskema ved hjælp af beskrivende statistik. En opsummerende score for Brief Pain Inventory (BPI) vil også blive beregnet ved at tilføje det samlede antal point på tværs af elementer.
2. Normaliteten af ​​fordelinger vil blive vurderet, og der vil blive foretaget transformationer efter behov. Gennemsnitlige ændringer vil blive estimeret med 95 % konfidensintervaller. Ændringer fra baseline vil blive evalueret ved hjælp af parrede t-tests eller Wilcoxon-signerede rangtests.
3. Et gentaget mål for variansanalyse (ANOVA) vil blive brugt til at teste, om der er ændringer over tid på smertescore.
4. Justering for flere sammenligninger vil ikke blive foretaget på grund af pilotkarakteren af ​​undersøgelse, der søger at generere hypoteser, der skal testes i fremtidige større randomiserede forsøg.