Пилотное испытание терапии Scrambler для боли, связанной с раком поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы вызывает боль у 70% пациентов с впервые диагностированным раком, а у пациентов с запущенным раком этот показатель превышает 80%, и является наиболее распространенным серьезным симптомом. Боль при раке поджелудочной железы сильно коррелирует с ухудшением выживаемости, а облегчение боли коррелирует с лучшей выживаемостью. Боль при раке поджелудочной железы имеет невропатическую природу и ощущение, возникающее в результате прямого проникновения в местные ткани. Боль при раке поджелудочной железы снимается с помощью местной блокады нервов примерно в 75% случаев, но облегчение часто бывает неполным, временным, а процедура является инвазивной с некоторыми рисками. По мере того, как рак разрастается и поражает больше нервов, или нервы отрастают заново, боль обычно возвращается. Для 46 420 пациентов с впервые диагностированным раком поджелудочной железы и 39 500 пациентов, умирающих от него каждый год, боль является единственным постоянным симптомом.

Scrambler Therapy — это новое лечение, которое все чаще подтверждается клиническим опытом и многочисленными испытаниями. Целью устройства является передача «неболевой» информации через кожные нервы, чтобы блокировать эффект болевой информации. Устройство представляет собой кожный электрический стимулятор, который создает формы волны, имитирующие 16 различных потенциалов действия, а затем передает потенциалы действия через С-волокна. Цель состоит в том, чтобы настроить мозг на восприятие «не боли» в областях, которые ранее интерпретировались как болезненные, подобно стимуляции спинного мозга. Многопроцессорный аппарат напрямую стимулирует периферические нервы путем наложения на кожу поверхностных электродов, подобных электродам ЭКГ, располагая электроды выше и ниже места боли.

Предварительные данные о терапии Scrambler при раке поджелудочной железы Scrambler Therapy, по-видимому, воздействует на боль на основании результатов многочисленных испытаний. Фактически, первое испытание было проведено на пациентах с болью в животе, вызванной раком брюшной полости. В этом первом испытании 11 пациентов с раком (3 поджелудочной железы, 4 толстой кишки, 4 желудка), страдающих висцеральной болью, резистентной к лекарствам, изучались во время первых десяти сеансов лечения пациентов. Оценка боли до лечения показана рядом с оценкой боли после лечения для каждой ежедневной процедуры. Электроды были помещены так, чтобы окружить боль, следуя за дерматомами, как показано на рисунке 2. Активные (желтые) электроды всегда соединяются поперек боли с пассивным (черным) электродом. Боль быстро и заметно уменьшилась и сохранялась до смерти. Как писал тогда изобретатель: «Во время аппликаций все пациенты сообщали об очень быстром (порядка нескольких секунд) исчезновении восприятия боли. Все пациенты полностью ответили на протокол, и никто не сообщил о нежелательных побочных эффектах. Соответствие было превосходным». Девять из 11 прекратили прием обезболивающих препаратов в течение первых 5 применений. «За отчетный период девять из одиннадцати пациентов (81,8%) перестали просить обезболивающие между вторым и пятым сеансом лечения. Остальным двум пациентам (18,2%) значительно уменьшили дозу и провели мягкую терапию».

Откровенно говоря, в эти результаты никто особо не верил. Величина облегчения боли была большой, с помощью простого аппарата с использованием неинвазивной терапии. По сей день суд не был повторен. Но в течение следующего десятилетия от разных исследователей появлялось все больше и больше свидетельств о терапии скремблером, которые заставляли исследователей полагать, что существует сигнал, который стоит изучить для облегчения рака поджелудочной железы. Во втором испытании лечили 226 пациентов с невропатической болью, включая неудачную операцию на спине, невропатию плечевого сплетения и другие. Более 80% пациентов ответили уменьшением боли > 50%, 10% ответили уменьшением боли от 25% до 49%, и только 10% не ответили (P<0,0001). Основываясь на этих результатах, FDA одобрило Scrambler Therapy для лечения боли при раке 25 февраля 2009 года. Исследователи недавно собрали опубликованные отчеты о Scrambler Therapy для обзора.

4. Процедуры исследования

Дизайн исследования и план лечения Исследователи предлагают провести прямое испытание терапии скремблером на одной группе, чтобы увидеть, можно ли облегчить боль. Это исследование также служит для получения предварительной информации для планирования будущих, более крупных исследований фазы III, которые можно сравнить с блокадой чревного сплетения, стимуляцией спинного мозга или ложным лечением. Исследователи ожидают завершения исследования менее чем через 12 месяцев, при этом 18 завершенных субъектов пройдут до 10 сеансов лечения каждый.

Набор персонала

1. Пациенты будут набираться через амбулаторные онкологические клиники Киммельского онкологического центра, а также консультационные службы стационарной онкологии и паллиативной помощи. Служба паллиативной помощи ежегодно получает более 1000 новых консультаций, примерно половина из которых связана с раком, а боль при раке поджелудочной железы является одной из наиболее частых причин обращения за консультацией.

Дни лечения

День 1/Начало лечения:

1. Лечение следует начинать с включения стимула для первой пары электродов. Интенсивность стимула увеличивается до тех пор, пока пациент не почувствует некоторое ощущение, связанное с одним или обоими электродами. Сценарий: «Скажи мне, когда что-то почувствуешь».
2. Затем в течение нескольких секунд интенсивность увеличивается до максимально допустимой. «Сообщите мне, когда будет достигнута толерантность». На практике это все понимали.
3. Как только интенсивность достигнет максимального значения, терапевт-исследователь оценит уровень боли. Если уровень боли не уменьшится, машина будет сброшена на ноль, электроды будут переставлены, и машина будет перезапущена, как описано выше. Если боль не устранена с помощью одного набора электродов, аналогичным образом будет наложен второй набор. После определения удовлетворительного расположения электродов и интенсивности стимула терапия продолжается в общей сложности 30 минут.
4. Если у пациента появляется боль или ощущение жжения при использовании любого из электродов, лечение следует прервать и оценить состояние электрода. Соображения включают субъективную непереносимость пациентом, стимуляцию ветви кожного нерва или обострение гиперестезии или аллодинии, связанное с нейропатическим процессом. Эти проблемы можно решить, переместив один или оба электрода дальше от области боли. Для электродов, которые были перемещены, интенсивность следует снова увеличить и поддерживать на максимальном уровне в течение 30 минут, как описано выше.

Дни 2-10:

1. Лечение будет проводиться с использованием тех же принципов (каждый день оценивается независимо и не обязательно воспроизводить расположение электродов и параметры стимуляции предыдущего дня) в течение 30 минут в последующие дни (с понедельника по пятницу в течение 2 недель).
2. При необходимости можно пропустить до двух или трех дней, чтобы учесть выходные и/или праздничные дни. Если участник поступает без какой-либо боли, то лечение будет «задержано» на этот день, и эта информация будет записана.
3. Лечение не продолжают, если у пациента нет болей.

Доза и применение

1. Электроды накладываются на кожу вокруг пораженного участка.
2. Электроды никогда не накладываются непосредственно на болезненную область, за исключением случаев, когда нет свободной от боли области. В этом случае электрод будет прикладываться к самой болезненной области.

Статистические соображения В целом Это пилотное исследование с одной группой для оценки эффекта Scrambler Therapy у пациентов с раком поджелудочной железы, у которых средний ежедневный рейтинг боли составляет ≥4 из 10 на основе модифицированного краткого индекса боли, вопрос № 3.

Размер выборки и накопление Исследователи ожидают, что начальная оценка боли в среднем будет ≥4 на основе данных Содружества Вирджинии (VCU), Hopkins, Italian и Mayo Clinic. Исследователи консервативно ожидают, что относительное снижение средней оценки боли к 28 дню составит 33%, уровень, который считается минимально клинически важным, на основании данных VCU, Italian, Mayo Clinic и Walter Reed. Ожидается, что примерно 90% пациентов согласятся на повторную оценку на 28-й день и будут иметь парные рейтинги, доступные для оценки. Таким образом, в исследование будут включены 20 пациентов, ожидается, что 18 из них будут пригодны для оценки первичной конечной точки. Основываясь на предыдущих исследованиях, исследователи предполагают, что среднее значение боли на исходном уровне составляет не менее 4 баллов по шкале от 0 до 10 со стандартным отклонением (SD) исходного значения боли, которое, как ожидается, у этого пациента будет находиться в диапазоне 1–1,5. Население.

Таким образом, консервативная оценка стандартного отклонения изменений у пациентов с 0-го дня до 28-го дня будет примерно до 2. Используя одновыборочный парный t-критерий с размером выборки 18 пациентов, этот дизайн обеспечит, по крайней мере, Мощность 80 % для обнаружения снижения средней оценки боли минимум на 33 % на 28-й день по сравнению с 0-м днем ​​с двусторонней ошибкой типа I, равной 5 %. В таблице ниже показана статистическая мощность при различных сценариях диапазона исходных показателей боли и корреляции внутри пациента для относительного снижения на 33% на 28-й день. В ситуации, когда вариация начальной оценки боли больше, чем ожидалось (например, SD = 2,0), размер выборки остается достаточным для этой конечной точки, если пациенты вначале испытывают умеренную или сильную боль (т. е. 5 баллов или выше).

Анализ первичной конечной точки

1. Исходный уровень и изменение средней ежедневной оценки боли на 28-й день будут рассматриваться как непрерывные переменные и суммироваться с описательной статистикой. Каждое из них будет изучено, чтобы определить, являются ли преобразования (например, log или квадратный корень) необходимы для достижения нормальности.
2. Будут созданы исследовательские графики, и средние значения будут оценены вместе с 95% доверительными интервалами.
3. Исследователи будут использовать парный t-критерий и ранговый критерий знака Уилкоксона, чтобы определить, показывают ли данные признаки изменения по сравнению с исходным уровнем.
4. В первичный анализ будут включены все пациенты, получившие хотя бы один сеанс лечения; опыт исследователей показывает, что > 90% завершают лечение.
5. Анализ чувствительности может быть выполнен для пациентов, которые завершили 10 сеансов лечения, но исследователи ожидают, что в этой высоко мотивированной группе процент завершенных сеансов превысит 90%.

Анализ вторичных конечных точек

1. Все вторичные конечные точки будут суммированы по пунктам и типам вопросников, соответственно, с использованием описательной статистики. Суммарный балл Краткой инвентаризации боли (BPI) также будет рассчитываться путем сложения общего количества баллов по пунктам.
2. Нормальность распределений будет оценена, и при необходимости будут выполнены преобразования. Средние изменения будут оцениваться с 95% доверительными интервалами. Изменения по сравнению с исходным уровнем будут оцениваться с использованием парных t-тестов или знаковых ранговых критериев Уилкоксона.
3. Повторная мера дисперсионного анализа (ANOVA) будет использоваться для проверки наличия каких-либо изменений с течением времени в показателях боли.
4. Корректировка для множественных сравнений не будет производиться из-за пилотного характера исследования, целью которого является создание гипотез для проверки в будущих более крупных рандомизированных исследованиях.