Um teste piloto da terapia Scrambler para dor associada ao câncer de pâncreas

O câncer de pâncreas causa dor em 70% dos pacientes recém-diagnosticados, aumentando para mais de 80% em pacientes com câncer avançado, e é o sintoma grave mais comum. A dor do câncer de pâncreas está fortemente correlacionada com piora da sobrevida, e o alívio da dor está correlacionado com uma melhor sobrevida. A dor do câncer de pâncreas é de origem e sensação neuropática, decorrente da invasão direta dos tecidos locais. A dor do câncer de pâncreas é aliviada por bloqueios nervosos locais em cerca de 75% dos casos, mas o alívio geralmente é incompleto, temporário e o procedimento é invasivo com alguns riscos. À medida que o câncer cresce e envolve mais nervos, ou os nervos voltam a crescer, a dor geralmente volta. Para os 46.420 pacientes recém-diagnosticados com câncer de pâncreas e os 39.500 pacientes que morrem a cada ano, a dor é o único sintoma constante.

A Scrambler Therapy é um novo tratamento cada vez mais apoiado pela experiência clínica e por vários ensaios. O objetivo do dispositivo é fornecer informações "não dolorosas" através dos nervos cutâneos para bloquear o efeito da informação dolorosa. O dispositivo é um estimulador elétrico cutâneo que cria formas de onda simulando 16 potenciais de ação diferentes e, em seguida, transmite os potenciais de ação por meio de fibras C. O objetivo é redefinir o cérebro para perceber "não-dor" de áreas anteriormente interpretadas como dolorosas, semelhante à estimulação da medula espinhal. O aparelho multiprocessador estimula diretamente os nervos periféricos pela aplicação de eletrodos de superfície na pele, semelhantes aos eletrodos de eletrocardiograma, colocando os eletrodos acima e abaixo do local da dor.

Dados preliminares sobre a terapia Scrambler no câncer de pâncreas A terapia Scrambler parece funcionar na dor com base nos resultados de vários ensaios. Na verdade, o primeiro estudo foi feito em pacientes com dor abdominal por câncer abdominal. Neste primeiro ensaio, 11 pacientes com câncer (3 de pâncreas, 4 de cólon, 4 de estômago) que sofriam de dor visceral resistente a drogas foram estudados durante as primeiras dez sessões de tratamento dos pacientes. A pontuação da dor antes do tratamento é mostrada ao lado da pontuação da dor após o tratamento, para cada tratamento diário. Os eletrodos foram colocados ao redor da dor, seguindo os dermátomos, conforme Figura 2. Os eletrodos ativos (amarelos) são sempre pareados na dor com o eletrodo passivo (preto). A dor foi rápida e acentuadamente reduzida e mantida até a morte. Como escreveu o inventor, "Durante as aplicações, todos os pacientes relataram um desaparecimento muito rápido (na ordem de alguns segundos) da percepção da dor. Todos os pacientes responderam plenamente ao protocolo e nenhum relatou efeitos colaterais indesejáveis. A adesão foi excelente." Nove de 11 interromperam os analgésicos nas primeiras 5 aplicações. "Durante o período de referência, nove em onze pacientes (81,8%) deixaram de solicitar analgésicos entre a segunda e a quinta sessão de tratamento. Os dois pacientes restantes (18,2%) reduziram consideravelmente a dosagem e iniciaram uma terapia leve."

Para ser franco, ninguém realmente acreditou nesses resultados. A magnitude do alívio da dor foi grande, com uma máquina simples usando terapia não invasiva. Até hoje, o julgamento não foi replicado. Mas, na década seguinte, mais e mais evidências sobre a terapia Scrambler surgiram de diferentes investigadores, o que os levou a acreditar que havia um sinal que valia a pena explorar para alívio do câncer de pâncreas. No segundo estudo, foram tratados 226 pacientes com dor neuropática, incluindo falha de cirurgia nas costas, neuropatia do plexo braquial e outros. Mais de 80% dos pacientes responderam com > 50% de alívio da dor, 10% responderam com alívio da dor de 25% a 49% e apenas 10% não tiveram resposta (P<0,0001). Com base nesses resultados, a FDA aprovou a Terapia Scrambler para o tratamento da dor do câncer em 25 de fevereiro de 2009. Os investigadores compilaram recentemente os relatórios publicados da Scrambler Therapy para uma revisão.

4. Procedimentos de estudo

Desenho do estudo e plano de tratamento Os investigadores propõem um teste simples de braço único da Terapia Scrambler real para ver se a dor pode ser aliviada. Este estudo também serve para obter informações preliminares para o planejamento de futuros estudos maiores de fase III que possam ser comparados ao bloqueio do plexo celíaco, estimulação da medula espinhal ou tratamento simulado. Os investigadores preveem a conclusão do estudo em menos de 12 meses, com 18 indivíduos concluídos com até 10 sessões de tratamento cada.

Recrutamento

1. Os pacientes serão recrutados por meio das clínicas oncológicas ambulatoriais do Kimmel Cancer Center e dos serviços de consulta oncológica e de cuidados paliativos. O serviço de cuidados paliativos atende agora mais de 1.000 novas consultas anualmente, sendo cerca de metade com câncer, e a dor do câncer de pâncreas é um dos motivos mais comuns de consulta.

Dias de tratamento

Dia 1/Início do tratamento:

1. O tratamento deve ser iniciado ativando o estímulo para o primeiro par de eletrodos. A intensidade do estímulo é aumentada até que o paciente possa sentir alguma sensação associada a um ou ambos os eletrodos. Script: "Diga-me quando algo é sentido."
2. Então, durante alguns segundos, a intensidade é aumentada para o máximo tolerado. "Diga-me quando a tolerância for alcançada." Na prática, isso tem sido universalmente compreendido.
3. Uma vez que a intensidade esteja em sua configuração máxima, o terapeuta de pesquisa avaliará o nível de dor. Se o nível de dor não diminuir, a máquina será zerada, os eletrodos serão reposicionados e a máquina será reiniciada da maneira descrita acima. Se a dor não for resolvida com um conjunto de eletrodos, um segundo conjunto será aplicado de maneira semelhante. Uma vez determinada a colocação satisfatória do eletrodo e a intensidade do estímulo, a terapia é mantida por um total de 30 minutos.
4. Se um paciente desenvolver dor ou sensação de queimação com qualquer um dos eletrodos, o tratamento deve ser interrompido e o eletrodo deve ser avaliado. As considerações incluem intolerância subjetiva do paciente, estimulação de um ramo nervoso cutâneo ou exacerbação de hiperestesia ou alodinia associada ao processo neuropático. Esses problemas podem ser resolvidos movendo um ou ambos os eletrodos para mais longe da área de dor. Para os eletrodos que foram movimentados, a intensidade deve ser novamente aumentada e mantida no máximo por 30 minutos conforme descrito acima.

Dias 2-10:

1. O tratamento será administrado usando os mesmos princípios (cada dia avaliado de forma independente e não necessariamente reproduzindo os arranjos de eletrodos e parâmetros de estimulação do dia anterior) por 30 minutos em dias consecutivos (segunda a sexta por 2 semanas).
2. Até dois ou três dias podem ser omitidos para permitir fins de semana e/ou feriados, se necessário. Se o participante se apresentar sem nenhuma dor, então o tratamento será "suspenso" para aquele dia e esta informação será registrada.
3. O tratamento não prossegue se o paciente não tiver dor.

Dose e Aplicação

1. Eletrodos são aplicados na pele ao redor da área afetada pela dor.
2. Os eletrodos nunca são aplicados diretamente na área de dor, a menos que não haja área livre de dor. Nesse caso, o eletrodo será aplicado na parte mais dolorosa

Considerações estatísticas gerais Este é um estudo piloto de braço único para avaliar o efeito da terapia Scrambler para pacientes com câncer de pâncreas que têm uma classificação diária média de dor de ≥4 em 10 com base no índice de dor breve modificado, pergunta nº 3.

Tamanho da amostra e acumulação Os investigadores estão prevendo que a pontuação inicial da dor será em média ≥4 com base nos dados da Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian e Mayo Clinic. Os investigadores estão antecipando de forma conservadora que uma redução relativa na pontuação média de dor no dia 28 será de 33%, um nível que é considerado clinicamente importante mínimo, com base nos dados da VCU, Italian, Mayo Clinic e Walter Reed. Prevê-se que aproximadamente 90% dos pacientes concordem em ser reavaliados no dia 28 e tenham classificações pareadas disponíveis para avaliação. Assim, o estudo incluirá 20 pacientes esperando que 18 sejam avaliáveis ​​para o endpoint primário. Com base em estudos anteriores, os investigadores assumem que o valor médio da dor na linha de base é de pelo menos 4 em uma escala de 0 a 10, com um desvio padrão (DP) do valor original da dor esperado para cair na faixa de 1 a 1,5 neste paciente população.

Como tal, uma estimativa conservadora do desvio padrão da mudança entre os pacientes do dia 0 ao dia 28 seria de aproximadamente até 2. Usando um teste t pareado de uma amostra com um tamanho de amostra de 18 pacientes, esse projeto fornecerá pelo menos Poder de 80% para detectar uma redução mínima de 33% na pontuação média de dor no Dia 28 em comparação com o Dia 0 com um erro tipo I bilateral de 5%. A tabela abaixo mostra o poder estatístico em diferentes cenários de uma variedade de pontuações de dor de linha de base e correlação intrapaciente para uma redução relativa de 33% no Dia 28. Na situação em que a variação do escore de dor inicial é maior do que o esperado (por exemplo, DP = 2,0), o tamanho da amostra permanece suficiente para esse desfecho se os pacientes tiverem dor moderada a intensa no início (ou seja, 5 ou mais).

Análise do endpoint primário

1. A linha de base e a alteração no dia 28 na pontuação média diária da dor serão tratadas como variáveis ​​contínuas e resumidas com estatísticas descritivas. Cada um será explorado para determinar se as transformações (por exemplo, log ou raiz quadrada) são necessários para atingir a normalidade.
2. Gráficos exploratórios serão criados e as médias serão estimadas juntamente com intervalos de confiança de 95%.
3. Os investigadores usarão o teste t pareado e o teste de classificação de sinais de Wilcoxon, conforme apropriado, para determinar se os dados mostram ou não evidências de alteração em relação à linha de base.
4. A análise primária incluirá todos os pacientes que receberam pelo menos uma sessão de tratamento; a experiência dos investigadores é que >90% completarão o tratamento.
5. Uma análise de sensibilidade pode ser realizada com pacientes que completaram 10 sessões de tratamento, mas os investigadores antecipam que este grupo altamente motivado terá taxas de conclusão >90%.

Análise de endpoints secundários

1. Todos os endpoints secundários serão resumidos por item e por tipo de questionário, respectivamente, usando estatísticas descritivas. Uma pontuação resumida do Inventário Breve de Dor (BPI) também será calculada adicionando o número total de pontos entre os itens.
2. A normalidade das distribuições será avaliada e as transformações serão feitas conforme apropriado. As mudanças médias serão estimadas com intervalos de confiança de 95%. As alterações desde a linha de base serão avaliadas usando testes t pareados ou testes de postos sinalizados de Wilcoxon.
3. Uma medida repetida de análise de variância (ANOVA) será usada para testar se há alguma alteração ao longo do tempo nos escores de dor.
4. O ajuste para comparações múltiplas não será feito devido à natureza piloto do estudo que busca gerar hipóteses a serem testadas em futuros ensaios randomizados maiores.