Ett pilotförsök med Scrambler-terapi för smärta associerad med bukspottkörtelcancer

Bukspottkörtelcancer orsakar smärta hos 70 % av nydiagnostiserade patienter och stiger till över 80 % hos avancerade cancerpatienter, och är det vanligaste allvarliga symtomet. Pankreascancersmärta är starkt korrelerad med försämrad överlevnad, och smärtlindring är korrelerad med bättre överlevnad. Bukspottkörtelcancersmärta är neuropatisk till sitt ursprung och känsel, som härrör från direkt invasion av lokala vävnader. Bukspottkörtelcancersmärta lindras av lokala nervblockader i cirka 75 % av fallen, men lindring är ofta ofullständig, tillfällig och proceduren är invasiv med vissa risker. När cancern växer till att involvera fler nerver, eller nerverna växer tillbaka, kommer smärtan vanligtvis tillbaka. För de 46 420 nydiagnostiserade bukspottkörtelcancerpatienterna och de 39 500 patienterna som dör av det varje år är smärta det enda konstanta symptomet.

Scrambler Therapy är en ny behandling som i allt högre grad stöds av klinisk erfarenhet och flera prövningar. Målet med enheten är att tillhandahålla "icke-smärta" information genom kutana nerver för att blockera effekten av smärtinformation. Enheten är en kutan elektrisk stimulator som skapar vågformer som simulerar 16 olika aktionspotentialer och sedan överför aktionspotentialerna via C-fibrer. Målet är att återställa hjärnan till att uppfatta "icke-smärta" från områden som tidigare tolkats som smärtsamma, liknande ryggmärgsstimulering. Multiprocessorapparaten stimulerar direkt de perifera nerverna genom applicering av ytelektroder på huden, liknande EKG-elektroder, och placerar elektroderna ovanför och under smärtstället.

Preliminära data om Scrambler-behandling vid bukspottkörtelcancer Scrambler-terapi verkar fungera på smärta baserat på resultat från flera försök. Faktum är att den första studien gjordes på patienter med buksmärtor från bukcancer. I denna första studie studerades 11 cancerpatienter (3 pankreas, 4 kolon, 4 gastric) som led av läkemedelsresistent visceral smärta under patienternas första tio behandlingstillfällen. Smärtpoängen före behandlingen visas bredvid smärtpoängen efter behandling, för varje daglig behandling. Elektroderna placerades för att omge smärtan, efter dermatomerna, som visas i figur 2. De aktiva (gula) elektroderna är alltid parade över smärtan med den passiva (svarta) elektroden. Smärtan reducerades snabbt och markant och bibehölls fram till döden. Som då uppfinnaren skrev, "Under ansökningarna rapporterade alla patienter ett mycket snabbt (i storleksordningen några sekunder) försvinnande av uppfattningen av smärta. Alla patienter svarade fullt ut på protokollet och ingen rapporterade oönskade biverkningar. Efterlevnaden var utmärkt." Nio av 11 slutade smärtläkemedel inom de första 5 ansökningarna. "Under referensperioden ses nio av elva patienter (81,8%) ha slutat begära smärtstillande medel mellan andra och femte behandlingstillfället. De återstående två patienterna (18,2%) minskade dosen avsevärt och genomgick mild terapi."

För att vara rakt på sak så trodde ingen riktigt på dessa resultat. Omfattningen av smärtlindring var stor, med en enkel maskin som använde icke-invasiv terapi. Än i dag har rättegången inte upprepats. Men under det kommande decenniet framkom fler och fler bevis om Scrambler-terapi från olika utredare som fick utredarna att tro att det fanns en signal värd att undersöka för lindring av cancer i bukspottkörteln. I den andra studien behandlades 226 patienter med neuropatisk smärta inklusive misslyckad ryggkirurgi, plexus brachialisneuropati och andra. Över 80 % av patienterna svarade med > 50 % smärtlindring, 10 % svarade med smärtlindring från 25 % till 49 %, och endast 10 % hade inget svar (P<0,0001). Baserat på dessa resultat godkände FDA Scrambler Therapy för behandling av cancersmärta den 25 februari 2009. Utredarna har nyligen sammanställt de publicerade rapporterna från Scrambler Therapy för en granskning.

4. Studieprocedurer

Studiedesign och behandlingsplan Utredarna föreslår en enkel enarmsprövning av verklig Scrambler-terapi för att se om smärtan kan lindras. Denna studie tjänar också till att få preliminär information för planering av framtida, större fas III-studier som kan jämföras med celiaki plexus blockering, ryggmärgsstimulering eller skenbehandling. Utredarna räknar med att slutföra studien på mindre än 12 månader, med 18 avslutade försökspersoner som har upp till 10 behandlingstillfällen vardera.

Rekrytering

1. Patienter kommer att rekryteras genom Kimmel Cancer Centers polikliniska onkologiska kliniker och konsulttjänsterna för slutenvård och palliativ vård. Den palliativa vården ser nu över 1000 nya konsultationer årligen, varav ungefär hälften har cancer, och bukspottkörtelcancersmärta är en av de vanligaste orsakerna till konsultation.

Behandlingsdagar

Dag 1/Behandlingsstart:

1. Behandlingen bör initieras genom att aktivera stimulansen för det första elektrodparet. Stimulans intensitet ökas tills patienten först kan känna någon känsla associerad med en eller båda elektroderna. Manus: "Berätta för mig när något känns."
2. Sedan, under några sekunder, ökas intensiteten till vad som maximalt tolereras. "Säg till när toleransen har uppnåtts." I praktiken har detta blivit allmänt förstått.
3. När intensiteten är på sin maximala inställning kommer forskarterapeuten att utvärdera smärtnivån. Om smärtnivån inte minskar kommer maskinen att nollställas, elektroderna flyttas om och maskinen startas om på det sätt som beskrivs ovan. Om smärtan inte löses med en uppsättning elektroder, kommer en andra uppsättning att appliceras på liknande sätt. När väl tillfredsställande elektrodplacering och stimulansintensitet har bestämts, upprätthålls behandlingen i totalt 30 minuter.
4. Om en patient utvecklar smärta eller en brännande känsla med någon av elektroderna, ska behandlingen avbrytas och elektroden utvärderas. Överväganden inkluderar subjektiv patientintolerans, stimulering av en kutan nervgren eller exacerbation av hyperestesi eller allodyni associerad med den neuropatiska processen. Dessa problem kan åtgärdas genom att flytta en eller båda elektroderna längre bort från smärtområdet. För elektroderna som flyttades bör intensiteten återigen ökas och bibehållas maximalt i 30 minuter enligt beskrivningen ovan.

Dag 2-10:

1. Behandlingen kommer att administreras enligt samma principer (varje dag utvärderas oberoende och inte nödvändigtvis återskapande av elektrodarrangemang och stimuleringsparametrar från föregående dag) under 30 minuter på varandra följande dagar (måndag-fredag ​​i 2 veckor).
2. Upp till två eller tre dagar kan hoppas över för att tillåta helger och/eller helgdagar, om det behövs. Om deltagaren presenterar sig utan smärta, kommer behandlingen att "hållas" för den dagen och denna information kommer att registreras.
3. Behandlingen fortsätter inte om patienten inte har ont.

Dos och applicering

1. Elektroder appliceras på huden som omger det smärtpåverkade området.
2. Elektroderna appliceras aldrig direkt på smärtområdet, såvida det inte finns något smärtfritt område. I så fall kommer elektroden att appliceras på den mest smärta

Statistiska överväganden Sammantaget Detta är en enarmad pilotstudie för att utvärdera effekten av Scrambler-terapi för patienter med bukspottkörtelcancer som har ett genomsnittligt daglig smärtvärde på ≥4 av 10 baserat på Modified Brief Pain Index, fråga #3.

Provstorlek och ackumulering Utredarna räknar med att startsmärtpoängen i genomsnitt kommer att vara ≥4 baserat på data från Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian och Mayo Clinic. Utredarna förutser försiktigt att en relativ minskning av den genomsnittliga smärtpoängen till dag 28 kommer att vara 33 %, en nivå som anses vara minimal kliniskt viktig, baserat på data från VCU, Italian, Mayo Clinic och Walter Reed. Det förväntas att cirka 90 % av patienterna kommer att gå med på att bli omvärderade på dag 28 och ha parade betyg tillgängliga för utvärdering. Således kommer studien att rekrytera 20 patienter som förväntar sig att 18 ska kunna utvärderas för det primära effektmåttet. Baserat på tidigare studier antar utredarna att det genomsnittliga smärtvärdet vid baslinjen är minst 4 på en 0-10 skala med en standardavvikelse (SD) av det ursprungliga smärtvärdet som förväntas falla i intervallet 1-1,5 hos denna patient befolkning.

Som sådan skulle en konservativ uppskattning av standardavvikelsen för förändringen mellan patienter från dag 0 till dag 28 vara ungefär upp till 2. Genom att använda ett enprovsparat t-test med en provstorlek på 18 patienter kommer denna design att ge minst 80 % kraft för att upptäcka minst 33 % minskning i genomsnittlig smärtpoäng på dag 28 jämfört med dag 0 med ett dubbelsidigt typ I-fel på 5 %. Tabellen nedan visar statistisk styrka under olika scenarier av en rad baslinjesmärtpoäng och intrapatientkorrelation för en 33 % relativ minskning på dag 28. I situationen när variationen av startsmärtpoängen är större än förväntat (t.ex. SD=2.0), förblir provstorleken tillräcklig för denna effektmått om patienterna har måttlig till svår smärta till att börja med (dvs. 5 eller högre).

Analys av primär ändpunkt

1. Baslinje och förändring på dag 28 i genomsnittlig daglig smärtpoäng kommer att behandlas som kontinuerliga variabler och sammanfattas med beskrivande statistik. Var och en kommer att utforskas för att avgöra om transformationer (t.ex. stock eller kvadratrot) är nödvändiga för att uppnå normalitet.
2. Undersökande plotter kommer att skapas och medel kommer att uppskattas tillsammans med 95 % konfidensintervall.
3. Utredarna kommer att använda det parade t-testet och Wilcoxons teckenrankningstest för att avgöra om data visar tecken på förändring från baslinjen eller inte.
4. Den primära analysen kommer att omfatta alla patienter som har fått minst en behandlingssession; utredarnas erfarenhet är att >90 % kommer att fullfölja behandlingen.
5. En känslighetsanalys kan utföras med patienter som har genomfört 10 behandlingssessioner, men utredarna räknar med att denna mycket motiverade grupp kommer att ha >90 % fullbordande.

Analys av sekundära slutpunkter

1. Alla de sekundära effektmåtten kommer att sammanfattas efter punkt respektive typ av frågeformulär, med hjälp av beskrivande statistik. En sammanfattande poäng av Brief Pain Inventory (BPI) kommer också att beräknas genom att lägga till det totala antalet poäng över objekt.
2. Normaliteten i fördelningarna kommer att bedömas och transformationer görs på lämpligt sätt. Genomsnittliga förändringar kommer att uppskattas med 95 % konfidensintervall. Förändringar från baslinjen kommer att utvärderas med hjälp av parade t-test eller Wilcoxon signerade rangtest.
3. Ett upprepat mått på variansanalys (ANOVA) kommer att användas för att testa om det finns några förändringar över tiden på smärtpoäng.
4. Justering för flera jämförelser kommer inte att göras på grund av pilotkaraktären hos studien som försöker generera hypoteser som ska testas i framtida större randomiserade studier.