En pilotforsøk med scrambler-terapi for smerter assosiert med kreft i bukspyttkjertelen

Bukspyttkjertelkreft forårsaker smerte hos 70 % av nydiagnostiserte pasienter som stiger til over 80 % hos avanserte kreftpasienter, og er det vanligste alvorlige symptomet. Pankreaskreftsmerter er sterkt korrelert med forverret overlevelse, og smertelindring er korrelert med bedre overlevelse. Bukspyttkjertelkreftsmerter er nevropatiske i opprinnelse og følelse, som oppstår fra direkte invasjon av lokalt vev. Kreftsmerter i bukspyttkjertelen lindres av lokale nerveblokker i omtrent 75 % av tilfellene, men lindring er ofte ufullstendig, midlertidig, og prosedyren er invasiv med noen risiko. Når kreften vokser til å involvere flere nerver, eller nervene vokser ut igjen, kommer smerten vanligvis tilbake. For de 46 420 nylig diagnostiserte kreftpasientene i bukspyttkjertelen og de 39 500 pasientene som dør av det hvert år, er smerte det eneste konstante symptomet.

Scrambler Therapy er en ny behandling som i økende grad støttes av klinisk erfaring og flere studier. Målet med enheten er å gi "ikke-smerte" informasjon gjennom hudnervene for å blokkere effekten av smerteinformasjon. Enheten er en kutan elektrisk stimulator som lager bølgeformer som simulerer 16 forskjellige aksjonspotensialer, og deretter overfører aksjonspotensialene via C-fibre. Målet er å tilbakestille hjernen til å oppfatte "ikke-smerte" fra områder som tidligere ble tolket som smertefulle, lik ryggmargsstimulering. Multiprosessorapparatet stimulerer de perifere nervene direkte ved påføring av overflateelektroder på huden, lik EKG-elektroder, og plasserer elektrodene over og under smertestedet.

Foreløpige data om Scrambler-behandling ved kreft i bukspyttkjertelen Scrambler-terapi ser ut til å virke på smerte basert på resultater fra flere studier. Faktisk ble den første prøven gjort på pasienter med magesmerter fra magekreft. I denne første studien ble 11 kreftpasienter (3 bukspyttkjertel, 4 tykktarm, 4 mage) som led av medikamentresistente viscerale smerter studert under pasientenes ti første behandlingsøkter. Smerteskåren før behandlingen vises ved siden av smerteskåren etter behandlingen, for hver daglig behandling. Elektrodene ble plassert for å omringe smerten, etter dermatomene, som vist i figur 2. De aktive (gule) elektrodene er alltid sammenkoblet på tvers av smerten med den passive (svarte) elektroden. Smerte ble raskt og markant redusert og opprettholdt til døden. Som da oppfinneren skrev: "Under søknadene rapporterte alle pasientene om en veldig rask (i størrelsesorden noen få sekunder) forsvinning av smerteoppfatningen. Alle pasientene responderte fullt ut på protokollen og ingen rapporterte uønskede bivirkninger. Etterlevelsen var utmerket." Ni av 11 stoppet smertestillende legemidler i løpet av de første 5 søknadene. «I løpet av referanseperioden ser man at ni av elleve pasienter (81,8 %) har sluttet å be om smertestillende mellom andre og femte behandlingssesjon. De resterende to pasientene (18,2%) reduserte dosen betraktelig og tok mild terapi."

For å være rett ut, ingen trodde virkelig på disse resultatene. Størrelsen på smertelindringen var stor, med en enkel maskin som brukte ikke-invasiv terapi. Frem til i dag har ikke rettssaken blitt gjentatt. Men i løpet av det neste tiåret dukket det opp flere og flere bevis om Scrambler-terapi fra forskjellige etterforskere som fikk etterforskerne til å tro at det var et signal verdt å utforske for lindring ved kreft i bukspyttkjertelen. I den andre studien ble 226 pasienter med nevropatiske smerter inkludert mislykket ryggkirurgi, plexus brachialis nevropati og andre behandlet. Over 80 % av pasientene responderte med > 50 % smertelindring, 10 % svarte med smertelindring fra 25 % til 49 %, og bare 10 % hadde ingen respons (P<0,0001). Basert på disse resultatene godkjente FDA Scrambler Therapy for kreftsmertebehandling 25. februar 2009. Etterforskerne har nylig samlet de publiserte rapportene fra Scrambler Therapy for en gjennomgang.

4. Studieprosedyrer

Studiedesign og behandlingsplan Etterforskerne foreslår en enkel enarmsprøve av faktisk Scrambler-terapi for å se om smerte kan lindres. Denne studien tjener også til å få foreløpig informasjon for planlegging av fremtidige, større fase III-studier som kan sammenlignes med cøliaki plexus-blokkering, ryggmargsstimulering eller falsk behandling. Etterforskerne forventer å fullføre studien på mindre enn 12 måneder, med 18 fullførte forsøkspersoner som har opptil 10 behandlingsøkter hver.

Rekruttering

1. Pasienter vil bli rekruttert gjennom Kimmel Cancer Centers polikliniske onkologiske klinikker, og konsulenttjenestene for stasjonær onkologi og palliativ behandling. Den palliative tjenesten ser nå over 1000 nye konsultasjoner årlig, hvorav omtrent halvparten har kreft, og kreft i bukspyttkjertelen er en av de vanligste årsakene til konsultasjon.

Behandlingsdager

Dag 1/Behandlingsstart:

1. Behandlingen bør startes ved å slå på stimulus for det første elektrodeparet. Intensiteten av stimulansen økes til pasienten først kan føle en følelse forbundet med en eller begge elektrodene. Manus: "Fortell meg når noe føles."
2. Deretter, over noen sekunder, økes intensiteten til det som tåles maksimalt. "Fortell meg når toleransen er nådd." I praksis har dette vært universelt forstått.
3. Når intensiteten er på maksimal innstilling, vil forskningsterapeuten vurdere smertenivået. Hvis smertenivået ikke reduseres, tilbakestilles maskinen til null, elektrodene flyttes og maskinen startes på nytt på den måten som er beskrevet ovenfor. Hvis smerten ikke løses med ett sett med elektroder, vil et andre sett påføres på lignende måte. Når tilfredsstillende elektrodeplassering og stimulusintensitet er bestemt, opprettholdes behandlingen i totalt 30 minutter.
4. Hvis en pasient utvikler smerte eller en brennende følelse med noen av elektrodene, bør behandlingen avbrytes og elektroden vurderes. Betraktninger inkluderer subjektiv pasientintoleranse, stimulering av en kutan nervegren eller forverring av hyperestesi eller allodyni assosiert med den nevropatiske prosessen. Disse problemene kan løses ved å flytte en eller begge elektrodene lenger bort fra smerteområdet. For elektrodene som ble flyttet, bør intensiteten igjen økes og opprettholdes maksimalt i 30 minutter som beskrevet ovenfor.

Dag 2-10:

1. Behandlingen vil bli administrert etter de samme prinsippene (hver dag evaluert uavhengig og ikke nødvendigvis reproduserer elektrodearrangementene og stimuleringsparametrene fra forrige dag) i 30 minutter på påfølgende dager (mandag-fredag ​​i 2 uker).
2. Opptil to eller tre dager kan hoppes over for å tillate helger og/eller helligdager, om nødvendig. Hvis deltakeren presenterer seg uten smerte, vil behandlingen "holdes" for den dagen og denne informasjonen vil bli registrert.
3. Behandlingen fortsetter ikke hvis pasienten ikke har smerter.

Dose og påføring

1. Elektroder påføres på huden rundt det smertepåvirkede området.
2. Elektrodene påføres aldri direkte på smerteområdet, med mindre det ikke er noe smertefritt område. I så fall vil elektroden påføres mest smerte

Statistiske betraktninger Generelt Dette er en enarms pilotstudie for å evaluere effekten av Scrambler-terapi for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen som har en gjennomsnittlig daglig smertevurdering på ≥4 av 10 basert på Modified Brief Pain Index, spørsmål #3.

Prøvestørrelse og akkumulering Etterforskerne forventer at startsmerteskåren i gjennomsnitt vil være ≥4 basert på data fra Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian og Mayo Clinic. Etterforskerne forventer konservativt at en relativ reduksjon i gjennomsnittlig smertescore innen dag 28 vil være 33 %, et nivå som anses som minimalt klinisk viktig, basert på data fra VCU, Italian, Mayo Clinic og Walter Reed. Det forventes at omtrent 90 % av pasientene vil godta å bli re-evaluert på dag 28 og ha sammenkoblede vurderinger tilgjengelig for evaluering. Dermed vil studien inkludere 20 pasienter som forventer at 18 skal være evaluerbare for det primære endepunktet. Basert på tidligere studier, antar etterforskerne at den gjennomsnittlige smerteverdien ved baseline er minst 4 på en 0-10 skala med et standardavvik (SD) av den opprinnelige smerteverdien som forventes å falle i området 1-1,5 hos denne pasienten befolkning.

Som sådan vil et konservativt estimat av standardavviket for endringen på tvers av pasienter fra dag 0 til dag 28 være omtrent opp til 2. Ved å bruke en én-prøve paret t-test med en prøvestørrelse på 18 pasienter, vil dette designet gi minst 80 % kraft for å oppdage minimum 33 % reduksjon i gjennomsnittlig smertescore på dag 28 sammenlignet med dag 0 med en tosidig type I feil på 5 %. Tabellen nedenfor viser statistisk kraft under forskjellige scenarier med en rekke baseline smerteskårer og intra-pasientkorrelasjon for en 33 % relativ reduksjon på dag 28. I en situasjon når variasjonen av startsmerteskåren er større enn forventet (f.eks. SD=2,0), forblir prøvestørrelsen tilstrekkelig for dette endepunktet hvis pasientene har moderat til alvorlig smerte til å begynne med (dvs. 5 eller høyere).

Analyse av primært endepunkt

1. Baseline og endring på dag 28 i gjennomsnittlig daglig smertescore vil bli behandlet som kontinuerlige variabler og oppsummert med beskrivende statistikk. Hver vil bli utforsket for å avgjøre om transformasjoner (f.eks. tømmerstokk eller kvadratrot) er nødvendig for å oppnå normalitet.
2. Undersøkende plott vil bli opprettet og midler vil bli estimert sammen med 95 % konfidensintervaller.
3. Etterforskerne vil bruke den sammenkoblede t-testen og Wilcoxon-tegnrangeringstesten etter behov for å avgjøre hvorvidt dataene viser bevis på endring fra baseline.
4. Den primære analysen vil omfatte alle pasienter som har mottatt minst én behandlingssesjon; etterforskernes erfaring er at >90 % vil fullføre behandlingen.
5. En sensitivitetsanalyse kan utføres med pasienter som har fullført 10 økter med behandling, men etterforskerne forventer at denne svært motiverte gruppen vil ha >90 % fullføringsgrad.

Analyse av sekundære endepunkter

1. Alle de sekundære endepunktene vil bli oppsummert etter henholdsvis element og type spørreskjema ved bruk av beskrivende statistikk. En sammendragsscore av Brief Pain Inventory (BPI) vil også bli beregnet ved å legge til det totale antallet poeng på tvers av elementer.
2. Normaliteten til fordelinger vil bli vurdert og transformasjoner foretas etter behov. Gjennomsnittlige endringer vil bli estimert med 95 % konfidensintervaller. Endringer fra baseline vil bli evaluert ved å bruke parede t-tester eller Wilcoxon-signerte rangeringstester.
3. Et gjentatt mål for variansanalyse (ANOVA) vil bli brukt for å teste om det er noen endringer over tid på smertescore.
4. Justering for flere sammenligninger vil ikke bli gjort på grunn av pilotkarakteren til studien som søker å generere hypoteser som skal testes i fremtidige større randomiserte studier.