Pilotażowa próba terapii Scrambler na ból związany z rakiem trzustki

Rak trzustki powoduje ból u 70% nowo zdiagnozowanych pacjentów, wzrastający do ponad 80% u pacjentów z zaawansowanym rakiem i jest najczęstszym poważnym objawem. Ból związany z rakiem trzustki jest silnie skorelowany z gorszym przeżyciem, a złagodzenie bólu jest skorelowane z lepszym przeżyciem. Ból związany z rakiem trzustki ma pochodzenie i odczuwanie neuropatyczne, wynikające z bezpośredniego naciekania miejscowych tkanek. Ból związany z rakiem trzustki jest łagodzony przez miejscowe blokady nerwów w około 75% przypadków, ale ulga jest często niepełna, tymczasowa, a procedura jest inwazyjna i wiąże się z pewnym ryzykiem. Gdy rak rośnie i obejmuje więcej nerwów lub nerwy odrastają, ból zwykle powraca. Dla 46 420 nowo zdiagnozowanych pacjentów z rakiem trzustki i 39 500 pacjentów, którzy umierają z tego powodu każdego roku, ból jest jedynym stałym objawem.

Scrambler Therapy to nowatorska terapia, coraz częściej poparta doświadczeniem klinicznym i licznymi badaniami. Celem urządzenia jest dostarczanie informacji „bez bólu” przez nerwy skórne w celu zablokowania wpływu informacji o bólu. Urządzenie jest elektrycznym stymulatorem skóry, który tworzy fale symulujące 16 różnych potencjałów czynnościowych, a następnie przesyła te potencjały za pomocą włókien C. Celem jest zresetowanie mózgu, aby postrzegał „brak bólu” z obszarów wcześniej interpretowanych jako bolesne, podobnie jak w przypadku stymulacji rdzenia kręgowego. Wieloprocesorowy aparat bezpośrednio stymuluje nerwy obwodowe poprzez przyłożenie elektrod powierzchniowych do skóry, podobnie jak elektrody EKG, umieszczając elektrody powyżej i poniżej miejsca bólu.

Wstępne dane dotyczące terapii Scrambler w raku trzustki Wydaje się, że Scrambler Therapy działa przeciwbólowo na podstawie wyników wielu badań. W rzeczywistości pierwsze badanie przeprowadzono na pacjentach z bólem brzucha spowodowanym rakiem jamy brzusznej. W tej pierwszej próbie 11 pacjentów z rakiem (3 trzustki, 4 okrężnicy, 4 żołądka) cierpiących na lekooporny ból trzewny zbadano podczas pierwszych dziesięciu sesji terapeutycznych. Ocena bólu przed zabiegiem jest wyświetlana obok oceny bólu po leczeniu, dla każdego dnia leczenia. Elektrody umieszczono tak, aby otaczały ból, za dermatomami, jak pokazano na rycinie 2. Aktywne (żółte) elektrody są zawsze sparowane w poprzek bólu z bierną (czarną) elektrodą. Ból został szybko i wyraźnie zredukowany i utrzymywał się aż do śmierci. Jak napisał ówczesny wynalazca: „Podczas aplikacji wszyscy pacjenci zgłaszali bardzo szybkie (rzędu kilku sekund) zanikanie odczuwania bólu. Wszyscy pacjenci w pełni odpowiedzieli na protokół i żaden nie zgłosił niepożądanych skutków ubocznych. Zgodność była doskonała.” Dziewięć z 11 leków przeciwbólowych przestało działać w ciągu pierwszych 5 aplikacji. „W okresie referencyjnym dziewięciu na jedenastu pacjentów (81,8%) przestało prosić o środki przeciwbólowe między drugą a piątą sesją leczenia. Pozostali dwaj pacjenci (18,2%) znacznie zmniejszyli dawkę i podjęli łagodną terapię”.

Szczerze mówiąc, nikt tak naprawdę nie wierzył w te wyniki. Skala ulgi w bólu była duża, dzięki prostej maszynie wykorzystującej terapię nieinwazyjną. Do dziś proces nie został powtórzony. Ale w ciągu następnej dekady coraz więcej dowodów na temat terapii Scrambler pojawiało się od różnych badaczy, co doprowadziło badaczy do przekonania, że ​​istnieje sygnał warty zbadania w celu uzyskania ulgi w raku trzustki. W drugim badaniu leczono 226 pacjentów z bólem neuropatycznym, w tym po nieudanej operacji kręgosłupa, neuropatią splotu ramiennego i innymi. Ponad 80% pacjentów odpowiedziało na leczenie > 50% ulgą w bólu, 10% odpowiedziało ulgą w bólu od 25% do 49%, a tylko 10% nie miało żadnej odpowiedzi (P<0,0001). Na podstawie tych wyników FDA zatwierdziła Scrambler Therapy do leczenia bólu nowotworowego 25 lutego 2009 r. Badacze niedawno skompilowali opublikowane raporty dotyczące Scrambler Therapy w celu przeglądu.

4. Procedury badawcze

Projekt badania i plan leczenia Badacze proponują prostą, jednoramienną próbę rzeczywistej terapii Scrambler, aby sprawdzić, czy ból można złagodzić. Badanie to służy również uzyskaniu wstępnych informacji do planowania przyszłych, większych badań III fazy, które można porównać z blokadą splotu trzewnego, stymulacją rdzenia kręgowego lub leczeniem pozorowanym. Badacze przewidują zakończenie badania w mniej niż 12 miesięcy, przy czym 18 ukończonych pacjentów będzie miało do 10 sesji terapeutycznych.

Rekrutacja

1. Pacjenci będą rekrutowani za pośrednictwem ambulatoryjnych klinik onkologicznych Centrum Onkologii Kimmel oraz usług konsultacyjnych onkologii stacjonarnej i opieki paliatywnej. Służba opieki paliatywnej ma obecnie ponad 1000 nowych konsultacji rocznie, z czego około połowa dotyczy raka, a ból związany z rakiem trzustki jest jedną z najczęstszych przyczyn konsultacji.

Dni leczenia

Dzień 1/Rozpoczęcie leczenia:

1. Leczenie należy rozpocząć od włączenia stymulacji dla pierwszej pary elektrod. Intensywność bodźca jest zwiększana do momentu, w którym pacjent może najpierw poczuć pewne wrażenie związane z jedną lub obiema elektrodami. Scenariusz: „Powiedz mi, kiedy coś jest odczuwalne”.
2. Następnie w ciągu kilku sekund intensywność zwiększa się do poziomu maksymalnie tolerowanego. „Powiedz mi, kiedy tolerancja zostanie osiągnięta”. W praktyce zostało to powszechnie zrozumiane.
3. Gdy intensywność osiągnie maksymalne ustawienie, terapeuta prowadzący badanie oceni poziom bólu. Jeśli poziom bólu nie zmniejszy się, maszyna zostanie wyzerowana, elektrody zostaną przesunięte, a maszyna uruchomiona ponownie w sposób opisany powyżej. Jeśli ból nie zostanie rozwiązany za pomocą jednego zestawu elektrod, drugi zestaw zostanie zastosowany w podobny sposób. Po ustaleniu zadowalającego rozmieszczenia elektrod i intensywności bodźca, terapia jest kontynuowana przez łącznie 30 minut.
4. Jeśli u pacjenta wystąpi ból lub pieczenie w przypadku którejkolwiek z elektrod, należy przerwać leczenie i ocenić działanie elektrody. Rozważania obejmują subiektywną nietolerancję pacjenta, stymulację gałęzi nerwu skórnego lub zaostrzenie hiperestezji lub allodynii związanej z procesem neuropatycznym. Te problemy można rozwiązać, przesuwając jedną lub obie elektrody dalej od obszaru bólu. W przypadku elektrod, które zostały przesunięte, intensywność należy ponownie zwiększyć i utrzymać na maksimum przez 30 minut, jak opisano powyżej.

Dni 2-10:

1. Leczenie będzie prowadzone według tych samych zasad (każdy dzień oceniany niezależnie i niekoniecznie odtwarzający układ elektrod i parametry stymulacji z dnia poprzedniego) przez 30 minut w kolejnych dniach (poniedziałek-piątek przez 2 tygodnie).
2. W razie potrzeby można pominąć do dwóch lub trzech dni, aby uwzględnić weekendy i / lub święta. Jeśli uczestnik zgłosi się bez bólu, wówczas zabieg zostanie „wstrzymany” na ten dzień i ta informacja zostanie odnotowana.
3. Leczenie nie jest kontynuowane, jeśli pacjent nie odczuwa bólu.

Dawka i aplikacja

1. Elektrody przykładane są do skóry otaczającej obszar dotknięty bólem.
2. Elektrody nigdy nie są przykładane bezpośrednio na miejsce bólu, chyba że nie ma obszaru wolnego od bólu. W takim przypadku elektroda zostanie przyłożona do najbardziej bolesnego miejsca

Ogólne rozważania statystyczne Jest to jednoramienne badanie pilotażowe mające na celu ocenę wpływu terapii Scrambler u pacjentów z rakiem trzustki, u których średnia dzienna ocena bólu wynosi ≥ 4 na 10 w oparciu o Zmodyfikowany Krótki Wskaźnik Bólu, pytanie nr 3.

Wielkość próby i naliczanie Badacze przewidują, że początkowa ocena bólu wyniesie średnio ≥ 4 na podstawie danych Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian i Mayo Clinic. Badacze ostrożnie przewidują, że względna redukcja średniej oceny bólu do dnia 28 wyniesie 33%, co jest poziomem uważanym za minimalnie istotny klinicznie, na podstawie danych VCU, Italian, Mayo Clinic i Waltera Reeda. Oczekuje się, że około 90% pacjentów zgodzi się na ponowną ocenę w dniu 28 i będzie mieć dostępne sparowane oceny do oceny. W związku z tym do badania zostanie włączonych 20 pacjentów, z których 18 będzie kwalifikować się do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego. Na podstawie wcześniejszych badań badacze zakładają, że średnia wartość bólu na początku badania wynosi co najmniej 4 w skali 0-10, przy odchyleniu standardowym (SD) pierwotnej wartości bólu, które u tego pacjenta powinno mieścić się w przedziale 1-1,5. populacja.

W związku z tym ostrożne oszacowanie odchylenia standardowego zmiany u pacjentów od dnia 0 do dnia 28 wynosiłoby w przybliżeniu do 2. Wykorzystując sparowany test t dla jednej próbki z próbą o wielkości 18 pacjentów, ten projekt zapewni co najmniej 80% mocy wykrywania co najmniej 33% redukcji średniego wyniku bólu w dniu 28 w porównaniu z dniem 0 z dwustronnym błędem typu I wynoszącym 5%. Poniższa tabela przedstawia moc statystyczną w różnych scenariuszach zakresu wyjściowych ocen bólu i korelacji między pacjentami dla względnej redukcji o 33% w dniu 28. W sytuacji, gdy zmienność początkowej oceny bólu jest większa niż oczekiwano (np. SD=2,0), wielkość próby pozostaje wystarczająca dla tego punktu końcowego, jeśli pacjenci odczuwają ból od umiarkowanego do silnego na początku (tj. 5 lub więcej).

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego

1. Wartość bazowa i zmiana w dniu 28 w średniej dziennej punktacji bólu będą traktowane jako zmienne ciągłe i podsumowane statystykami opisowymi. Każdy z nich zostanie zbadany w celu określenia, czy transformacje (np. log lub pierwiastek kwadratowy) są niezbędne do osiągnięcia normalności.
2. Zostaną utworzone wykresy eksploracyjne i zostaną oszacowane średnie wraz z 95% przedziałami ufności.
3. Badacze użyją sparowanego testu t i testu rangi znaków Wilcoxona, aby określić, czy dane wskazują na zmiany w stosunku do wartości wyjściowych.
4. Podstawowa analiza obejmie wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną sesję leczenia; z doświadczenia badaczy wynika, że ​​>90% zakończy leczenie.
5. Analizę wrażliwości można przeprowadzić u pacjentów, którzy ukończyli 10 sesji leczenia, ale badacze przewidują, że ta wysoce zmotywowana grupa będzie miała >90% wskaźników ukończenia.

Analiza drugorzędowych punktów końcowych

1. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe zostaną podsumowane odpowiednio według pozycji i rodzaju kwestionariusza, przy użyciu statystyk opisowych. Wynik podsumowujący Krótkiej Inwentaryzacji Bólu (BPI) zostanie również obliczony poprzez dodanie całkowitej liczby punktów w pozycjach.
2. Oceniona zostanie normalność rozkładów iw razie potrzeby zostaną dokonane przekształcenia. Średnie zmiany zostaną oszacowane z 95% przedziałami ufności. Zmiany w stosunku do linii podstawowej zostaną ocenione przy użyciu sparowanych testów t lub testów rang podpisanych Wilcoxona.
3. Powtarzana miara analizy wariancji (ANOVA) zostanie wykorzystana do sprawdzenia, czy w wynikach bólu występują jakiekolwiek zmiany w czasie.
4. Dostosowanie do wielokrotnych porównań nie zostanie dokonane ze względu na pilotażowy charakter badania mającego na celu wygenerowanie hipotez do przetestowania w przyszłych większych badaniach z randomizacją.