胰腺癌相关疼痛的 Scrambler 治疗试验

胰腺癌会导致 70% 的新诊断患者出现疼痛，在晚期癌症患者中这一比例会上升到 80% 以上，并且是最常见的严重症状。 胰腺癌疼痛与生存率恶化密切相关，疼痛缓解与更好的生存率相关。 胰腺癌疼痛在起源和感觉上是神经性的，由直接侵入局部组织引起。 在大约 75% 的病例中，局部神经阻滞可缓解胰腺癌疼痛，但这种缓解通常是不完全的、暂时的，而且该过程是侵入性的，存在一定风险。 随着癌症发展到涉及更多神经，或神经再生，疼痛通常会复发。 对于每年新确诊的46420名胰腺癌患者和39500名死于胰腺癌的患者来说，疼痛是一个不变的症状。

Scrambler 疗法是一种新型疗法，越来越多地得到临床经验和多项试验的支持。 该设备的目标是通过皮神经提供“非疼痛”信息，以阻断疼痛信息的影响。 该设备是一种皮肤电刺激器，可产生模拟 16 种不同动作电位的波形，然后通过 C 纤维传输动作电位。 目标是重新设置大脑以从以前被解释为疼痛的区域感知“非疼痛”，类似于脊髓刺激。 多处理器设备通过在皮肤上应用表面电极直接刺激周围神经，类似于 EKG 电极，将电极放在疼痛部位的上方和下方。

胰腺癌 Scrambler 疗法的初步数据 根据多项试验的结果，Scrambler 疗法似乎对疼痛有效。 事实上，第一项试验是针对因腹部癌症导致腹痛的患者进行的。 在第一项试验中，研究了 11 名在前 10 次治疗期间患有耐药性内脏痛的癌症患者（3 名胰腺癌、4 名结肠癌、4 名胃癌）。 对于每次每日治疗，治疗前的疼痛评分显示在治疗后的疼痛评分旁边。 如图 2 所示，电极被放置在疼痛周围，跟随皮节。有源（黄色）电极始终与无源（黑色）电极配对穿过疼痛。 疼痛迅速显着减轻并一直持续到死亡。 正如当时的发明人所写，“在应用过程中，所有患者都报告说疼痛感非常迅速（大约几秒钟）消失。 所有患者都对该方案做出了完全反应，没有人报告不良副作用。 合规性非常好。” 11 人中有 9 人在前 5 次申请中停用了止痛药。 “在参考期间，11 名患者中有 9 名 (81.8%) 在第二次和第五次治疗期间停止要求止痛药。 其余两名患者 (18.2%) 大大减少了剂量并进行了温和的治疗。”

坦率地说，没有人真正相信这些结果。 疼痛缓解的幅度很大，使用简单的机器进行非侵入性治疗。 直到今天，该试验还没有被复制。 但在接下来的十年里，来自不同研究人员的越来越多关于 Scrambler Therapy 的证据使研究人员相信，有一种信号值得探索以缓解胰腺癌。 在第二项试验中，226 名患有神经性疼痛（包括背部手术失败、臂丛神经病变等）的患者接受了治疗。 超过 80% 的患者缓解 > 50% 的疼痛，10% 的患者缓解 25% 至 49% 的疼痛，只有 10% 的患者没有缓解（P<0.0001）。 基于这些结果，FDA 于 2009 年 2 月 25 日批准了用于癌症疼痛治疗的 Scrambler Therapy。 研究人员最近汇编了已发表的加扰疗法报告以供审查。

四、学习程序

研究设计和治疗计划 研究人员建议对实际的 Scrambler 疗法进行简单的单臂试验，以查看是否可以缓解疼痛。 这项研究还有助于获得初步信息，以规划未来更大规模的 III 期研究，这些研究可以与腹腔神经丛阻滞、脊髓刺激或假治疗进行比较。 研究人员预计将在不到 12 个月的时间内完成这项研究，其中 18 名完成的受试者每人最多接受 10 次治疗。

招聘

1. 将通过 Kimmel 癌症中心的肿瘤门诊、住院肿瘤科和姑息治疗咨询服务招募患者。 姑息治疗服务现在每年有 1000 多个新咨询，其中大约一半是癌症，胰腺癌疼痛是最常见的咨询原因之一。

治疗天数

第 1 天/治疗开始：

1. 应通过打开第一对电极对的刺激来启动治疗。 增加刺激的强度，直到患者可以首先感觉到与一个或两个电极相关的某种感觉。 脚本：“当有什么感觉时告诉我。”
2. 然后，在几秒钟内，强度增加到最大容忍度。 “当达到容忍度时告诉我。” 在实践中，这已得到普遍理解。
3. 一旦强度达到最大设置，研究治疗师将评估疼痛程度。 如果疼痛程度没有降低，机器将被重置为零，电极将被重新定位并且机器将以上述方式重新启动。 如果使用一组电极不能解决疼痛，则将以类似的方式应用第二组。 一旦确定了令人满意的电极放置和刺激强度，治疗将维持总共 30 分钟。
4. 如果患者对任何电极产生疼痛或烧灼感，则应中断治疗并对电极进行评估。 考虑因素包括患者主观不耐受、刺激皮神经分支，或与神经病过程相关的感觉过敏或异常性疼痛加重。 这些问题可以通过将一个或两个电极远离疼痛区域来解决。 对于被移动的电极，强度应再次增加并保持在最大 30 分钟，如上所述。

第 2-10 天：

1. 将使用相同的原则（每天独立评估，不一定重现前一天的电极布置和刺激参数）进行连续 30 分钟的治疗（周一至周五，持续 2 周）。
2. 如果需要，最多可以跳过两三天，以便有周末和/或假期。 如果参与者出现时没有任何疼痛，那么当天的治疗将“暂停”，并将记录此信息。
3. 如果患者没有疼痛，则不会进行治疗。

剂量与应用

1. 将电极贴在疼痛区域周围的皮肤上。
2. 除非没有无痛区域，否则电极永远不会直接应用于疼痛区域。 在那种情况下，电极将被应用到最痛苦的地方

总体统计考虑 这是一项单臂试验性研究，旨在评估 Scrambler 疗法对胰腺癌患者的影响，这些患者根据改良的短暂疼痛指数问题 #3 平均每日疼痛评分≥4（满分 10 分）。

样本量和应计 研究人员预计，根据弗吉尼亚联邦 (VCU)、霍普金斯大学、意大利大学和梅奥诊所的数据，平均起始疼痛评分将≥4。 根据 VCU、Italian、Mayo Clinic 和 Walter Reed 的数据，研究人员保守地预计到第 28 天平均疼痛评分将相对降低 33%，这一水平被认为具有最低的临床重要性。 预计大约 90% 的患者将同意在第 28 天重新评估，并有可用于评估的配对评级。 因此，该研究将招募 20 名患者，预计 18 名患者可评估主要终点。 根据之前的研究，研究人员假设基线时的平均疼痛值在 0-10 等级上至少为 4，原始疼痛值的标准差 (SD) 预计将落在该患者的 1-1.5 范围内人口。

因此，保守估计患者从第 0 天到第 28 天变化的标准差大约为 2。使用样本量为 18 名患者的单样本配对 t 检验，该设计将提供至少与第 0 天相比，第 28 天平均疼痛评分至少降低 33% 的能力为 80%，双侧 I 类错误为 5%。 下表显示了在第 28 天相对减少 33% 的一系列基线疼痛评分和患者内部相关性的不同情况下的统计功效。 在起始疼痛评分的变化大于预期（例如 SD=2.0）的情况下，如果患者开始时有中度至重度疼痛（即 5 或以上），则样本量仍然足以满足此终点。

主要终点分析

1. 基线和第 28 天平均每日疼痛评分的变化将被视为连续变量，并用描述性统计数据进行总结。 每一个都将被探索以确定是否转换（例如 log 或 square-root) 是实现常态所必需的。
2. 将创建探索性图并估计均值以及 95% 的置信区间。
3. 研究人员将酌情使用配对 t 检验和 Wilcoxon 符号秩检验来确定数据是否显示了与基线相比发生变化的证据。
4. 主要分析将包括接受过至少一次治疗的所有患者；研究者的经验是 >90% 将完成治疗。
5. 可以对已完成 10 次治疗的患者进行敏感性分析，但研究人员预计这一积极性高的群体的完成率将超过 90%。

次要终点分析

1. 所有次要终点将分别按项目和问卷类型使用描述性统计进行总结。 简明疼痛量表 (BPI) 的总分也将通过将项目的总分相加来计算。
2. 将评估分布的正态性并酌情进行转换。 将使用 95% 置信区间估计平均变化。 将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验评估相对于基线的变化。
3. 重复测量方差分析 (ANOVA) 将用于测试疼痛评分是否随时间发生任何变化。
4. 由于研究的试点性质旨在生成假设以在未来更大规模的随机试验中进行检验，因此不会对多重比较进行调整。