Una prova pilota della terapia Scrambler per il dolore associato al cancro del pancreas

Il cancro del pancreas provoca dolore nel 70% dei pazienti di nuova diagnosi che sale a oltre l'80% nei pazienti con cancro avanzato ed è il sintomo grave più comune. Il dolore da cancro al pancreas è fortemente correlato con il peggioramento della sopravvivenza e il sollievo dal dolore è correlato con una migliore sopravvivenza. Il dolore da cancro al pancreas è di origine e sensazione neuropatica, derivante dall'invasione diretta dei tessuti locali. Il dolore da cancro al pancreas è alleviato dai blocchi nervosi locali in circa il 75% dei casi, ma il sollievo è spesso incompleto, temporaneo e la procedura è invasiva con alcuni rischi. Man mano che il cancro cresce fino a coinvolgere più nervi, o i nervi ricrescono, il dolore in genere ritorna. Per i 46.420 malati di cancro al pancreas di nuova diagnosi ei 39.500 pazienti che ne muoiono ogni anno, il dolore è l'unico sintomo costante.

La Scrambler Therapy è un nuovo trattamento sempre più supportato dall'esperienza clinica e da molteplici sperimentazioni. L'obiettivo del dispositivo è fornire informazioni "non dolorose" attraverso i nervi cutanei per bloccare l'effetto delle informazioni sul dolore. Il dispositivo è uno stimolatore elettrico cutaneo che crea forme d'onda che simulano 16 diversi potenziali d'azione, quindi trasmette i potenziali d'azione attraverso le fibre C. L'obiettivo è ripristinare il cervello per percepire "non dolore" da aree precedentemente interpretate come dolorose, simili alla stimolazione del midollo spinale. L'apparato multiprocessore stimola direttamente i nervi periferici mediante l'applicazione di elettrodi di superficie sulla pelle, simili agli elettrodi ECG, posizionando gli elettrodi sopra e sotto il sito del dolore.

Dati preliminari sulla Scrambler Therapy nel cancro al pancreas La Scrambler Therapy sembra funzionare sul dolore sulla base dei risultati di molteplici studi. In effetti, il primo studio è stato condotto su pazienti con dolori addominali dovuti a tumori addominali. In questo primo studio sono stati studiati 11 pazienti oncologici (3 pancreas, 4 colon, 4 gastrici) affetti da dolore viscerale resistente ai farmaci durante le prime dieci sessioni di trattamento dei pazienti. Il punteggio del dolore prima del trattamento viene visualizzato accanto al punteggio del dolore dopo il trattamento, per ogni trattamento giornaliero. Gli elettrodi sono stati posizionati per circondare il dolore, seguendo i dermatomi, come mostrato nella Figura 2. Gli elettrodi attivi (gialli) sono sempre accoppiati attraverso il dolore con l'elettrodo passivo (nero). Il dolore è stato rapidamente e marcatamente ridotto e mantenuto fino alla morte. Come scrisse allora l'inventore, "Durante le applicazioni, tutti i pazienti hanno riportato una scomparsa molto rapida (dell'ordine di pochi secondi) della percezione del dolore. Tutti i pazienti hanno risposto pienamente al protocollo e nessuno ha riportato effetti collaterali indesiderati. La conformità è stata eccellente." Nove su 11 hanno interrotto gli antidolorifici entro le prime 5 applicazioni. "Nel periodo di riferimento, nove pazienti su undici (81,8%) hanno smesso di richiedere antidolorifici tra la seconda e la quinta seduta di trattamento. I restanti due pazienti (18,2%) hanno ridotto considerevolmente il dosaggio e hanno intrapreso una terapia lieve".

Per essere sinceri, nessuno credeva davvero a questi risultati. L'entità del sollievo dal dolore era grande, con una semplice macchina che utilizzava una terapia non invasiva. Ad oggi, il processo non è stato replicato. Ma nel decennio successivo, sempre più prove sulla Scrambler Therapy sono emerse da diversi ricercatori che hanno portato gli investigatori a credere che ci fosse un segnale che valeva la pena esplorare per alleviare il cancro al pancreas. Nel secondo studio, sono stati trattati 226 pazienti con dolore neuropatico, inclusi fallimenti chirurgici alla schiena, neuropatia del plesso brachiale e altri. Oltre l'80% dei pazienti ha risposto con > 50% di sollievo dal dolore, il 10% ha risposto con sollievo dal dolore dal 25% al ​​49% e solo il 10% non ha avuto risposta (P<0,0001). Sulla base di questi risultati, il 25 febbraio 2009 la FDA ha approvato la Scrambler Therapy per il trattamento del dolore da cancro. Gli investigatori hanno recentemente compilato i rapporti pubblicati sulla Scrambler Therapy per una revisione.

4. Procedure di studio

Disegno dello studio e piano di trattamento Gli investigatori propongono un semplice studio a braccio singolo dell'effettiva Scrambler Therapy per vedere se il dolore può essere alleviato. Questo studio serve anche a ottenere informazioni preliminari per pianificare studi futuri, più ampi, di fase III che potrebbero essere paragonati al blocco del plesso celiaco, alla stimolazione del midollo spinale o al trattamento fittizio. I ricercatori prevedono di completare lo studio in meno di 12 mesi, con 18 soggetti completati che avranno fino a 10 sessioni di trattamento ciascuno.

Reclutamento

1. I pazienti saranno reclutati attraverso le cliniche oncologiche ambulatoriali del Kimmel Cancer Center e i servizi di consulenza oncologica e di cure palliative ospedaliere. Il servizio di cure palliative ora vede oltre 1000 nuove consultazioni all'anno, di cui circa la metà con cancro, e il dolore da cancro al pancreas è uno dei motivi più comuni per la consultazione.

Giorni di trattamento

Giorno 1/Inizio del trattamento:

1. Il trattamento deve essere avviato attivando lo stimolo per la prima coppia di elettrodi. L'intensità dello stimolo viene aumentata fino a quando il paziente può avvertire prima una sensazione associata a uno o entrambi gli elettrodi. Sceneggiatura: "Dimmi quando senti qualcosa".
2. Quindi, nell'arco di pochi secondi, l'intensità viene aumentata a quanto è massimamente tollerato. "Dimmi quando la tolleranza è stata raggiunta." In pratica, questo è stato universalmente compreso.
3. Una volta che l'intensità è al massimo, il terapeuta ricercatore valuterà il livello di dolore. Se il livello di dolore non viene diminuito, la macchina verrà azzerata, gli elettrodi verranno riposizionati e la macchina verrà riavviata nel modo sopra descritto. Se il dolore non viene risolto con un set di elettrodi, verrà applicato un secondo set in modo simile. Una volta determinato il posizionamento soddisfacente degli elettrodi e l'intensità dello stimolo, la terapia viene mantenuta per un totale di 30 minuti.
4. Se un paziente sviluppa dolore o sensazione di bruciore con uno qualsiasi degli elettrodi, il trattamento deve essere interrotto e l'elettrodo deve essere valutato. Le considerazioni includono l'intolleranza soggettiva del paziente, la stimolazione di un ramo del nervo cutaneo o l'esacerbazione dell'iperestesia o dell'allodinia associata al processo neuropatico. Questi problemi possono essere affrontati spostando uno o entrambi gli elettrodi più lontano dall'area del dolore. Per gli elettrodi che sono stati spostati, l'intensità dovrebbe essere nuovamente aumentata e mantenuta al massimo per 30 minuti come descritto sopra.

Giorni 2-10:

1. Il trattamento verrà somministrato utilizzando gli stessi principi (ogni giorno valutato in modo indipendente e non necessariamente riproducendo la disposizione degli elettrodi e i parametri di stimolazione del giorno precedente) per 30 minuti in giorni consecutivi (dal lunedì al venerdì per 2 settimane).
2. È possibile saltare fino a due o tre giorni per consentire i fine settimana e/o le vacanze, se necessario. Se il partecipante si presenta senza alcun dolore, il trattamento verrà "trattenuto" per quel giorno e questa informazione verrà registrata.
3. Il trattamento non procede se il paziente non ha dolore.

Dose e applicazione

1. Gli elettrodi vengono applicati sulla pelle che circonda l'area interessata dal dolore.
2. Gli elettrodi non vengono mai applicati direttamente sulla zona dolente, a meno che non vi sia una zona indolore. In tal caso, l'elettrodo verrà applicato alla maggior parte del dolore

Considerazioni statistiche Complessivamente Questo è uno studio pilota a braccio singolo per valutare l'effetto della Scrambler Therapy per i pazienti con cancro del pancreas che hanno una valutazione media giornaliera del dolore di ≥4 su 10 sulla base del Modified Brief Pain Index, domanda n.

Dimensione del campione e competenza Gli investigatori prevedono che il punteggio del dolore iniziale in media sarà ≥4 sulla base dei dati della Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian e Mayo Clinic. I ricercatori prevedono prudentemente che una riduzione relativa del punteggio medio del dolore entro il giorno 28 sarà del 33%, un livello considerato clinicamente minimo, sulla base dei dati VCU, Italian, Mayo Clinic e Walter Reed. Si prevede che circa il 90% dei pazienti accetterà di essere rivalutato al giorno 28 e disporrà di valutazioni accoppiate disponibili per la valutazione. Pertanto, lo studio arruolerà 20 pazienti prevedendo che 18 siano valutabili per l'endpoint primario. Sulla base di studi precedenti, i ricercatori presumono che il valore medio del dolore al basale sia almeno 4 su una scala 0-10 con una deviazione standard (DS) del valore del dolore originale che dovrebbe rientrare nell'intervallo di 1-1,5 in questo paziente popolazione.

Pertanto, una stima prudente della deviazione standard della variazione tra i pazienti dal giorno 0 al giorno 28 sarebbe approssimativamente fino a 2. Utilizzando un test t appaiato su un campione con una dimensione del campione di 18 pazienti, questo disegno fornirà almeno Potenza dell'80% per rilevare una riduzione minima del 33% nel punteggio medio del dolore al giorno 28 rispetto al giorno 0 con un errore di tipo I bilaterale del 5%. La tabella seguente mostra il potere statistico in diversi scenari di una gamma di punteggi del dolore al basale e correlazione intra-paziente per una riduzione relativa del 33% al giorno 28. Nella situazione in cui la variazione del punteggio del dolore iniziale è maggiore del previsto (ad es. DS=2.0), la dimensione del campione rimane sufficiente per questo endpoint se i pazienti hanno un dolore da moderato a grave con cui iniziare (ad es. 5 o superiore).

Analisi dell'endpoint primario

1. La linea di base e la variazione al giorno 28 nel punteggio medio del dolore giornaliero saranno trattate come variabili continue e riassunte con statistiche descrittive. Ognuno sarà esplorato per determinare se le trasformazioni (ad es. log o radice quadrata) sono necessari per raggiungere la normalità.
2. Saranno creati grafici esplorativi e le medie saranno stimate insieme a intervalli di confidenza al 95%.
3. Gli investigatori utilizzeranno il test t associato e il test del rango del segno di Wilcoxon a seconda dei casi per determinare se i dati mostrano o meno evidenza di cambiamento rispetto al basale.
4. L'analisi primaria includerà tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una sessione di trattamento; l'esperienza dei ricercatori è che >90% completerà il trattamento.
5. Un'analisi di sensibilità può essere eseguita con pazienti che hanno completato 10 sessioni di trattamento, ma i ricercatori prevedono che questo gruppo altamente motivato avrà tassi di completamento > 90%.

Analisi degli endpoint secondari

1. Tutti gli endpoint secondari saranno riassunti rispettivamente per item e per tipo di questionario, utilizzando statistiche descrittive. Verrà inoltre calcolato un punteggio riassuntivo di Brief Pain Inventory (BPI) sommando il numero totale di punti tra gli elementi.
2. Verrà valutata la normalità delle distribuzioni e le opportune trasformazioni. Le variazioni medie saranno stimate con intervalli di confidenza al 95%. Le modifiche rispetto al basale saranno valutate utilizzando test t appaiati o test dei ranghi con segno di Wilcoxon.
3. Verrà utilizzata una misura ripetuta dell'analisi della varianza (ANOVA) per verificare se ci sono cambiamenti nel tempo sui punteggi del dolore.
4. L'adeguamento per confronti multipli non sarà effettuato a causa della natura pilota dello studio che cerca di generare ipotesi da testare in futuri studi randomizzati più ampi.