Een pilotproef van Scrambler-therapie voor pijn geassocieerd met pancreaskanker

Pancreaskanker veroorzaakt pijn bij 70% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, oplopend tot meer dan 80% bij patiënten met gevorderde kanker, en is het meest voorkomende ernstige symptoom. Alvleesklierkankerpijn is sterk gecorreleerd met een verslechterde overleving, en verlichting van pijn is gecorreleerd met een betere overleving. Pancreaskankerpijn is neuropathisch van oorsprong en sensatie, als gevolg van directe invasie van lokale weefsels. Alvleesklierkankerpijn wordt in ongeveer 75% van de gevallen verlicht door lokale zenuwblokkades, maar de verlichting is vaak onvolledig, tijdelijk en de procedure is invasief met enkele risico's. Naarmate de kanker groeit en er meer zenuwen bij betrokken raken, of de zenuwen teruggroeien, komt de pijn meestal terug. Voor de 46.420 nieuw gediagnosticeerde alvleesklierkankerpatiënten en de 39.500 patiënten die er elk jaar aan overlijden, is pijn het enige constante symptoom.

Scrambler-therapie is een nieuwe behandeling die steeds meer wordt ondersteund door klinische ervaring en meerdere onderzoeken. Het doel van het apparaat is om "niet-pijn"-informatie te verstrekken via de huidzenuwen om het effect van pijninformatie te blokkeren. Het apparaat is een elektrische huidstimulator die golfvormen creëert die 16 verschillende actiepotentialen simuleren en vervolgens de actiepotentialen via C-vezels verzendt. Het doel is om de hersenen te resetten om "niet-pijn" waar te nemen uit gebieden die eerder als pijnlijk werden geïnterpreteerd, vergelijkbaar met stimulatie van het ruggenmerg. Het multiprocessorapparaat stimuleert direct de perifere zenuwen door oppervlakte-elektroden op de huid aan te brengen, vergelijkbaar met ECG-elektroden, waarbij de elektroden boven en onder de pijnplaats worden geplaatst.

Voorlopige gegevens over Scrambler-therapie bij alvleesklierkanker Scrambler-therapie lijkt op pijn te werken op basis van resultaten uit meerdere onderzoeken. In feite werd de eerste proef uitgevoerd op patiënten met buikpijn door buikkanker. In deze eerste proef werden 11 kankerpatiënten (3 pancreas, 4 colon, 4 maag) die leden aan geneesmiddelresistente viscerale pijn bestudeerd tijdens de eerste tien behandelingssessies van de patiënten. De pijnscore voor de behandeling wordt weergegeven naast de pijnscore na de behandeling, voor elke dagelijkse behandeling. De elektroden werden geplaatst om de pijn te omringen, de dermatomen volgend, zoals weergegeven in figuur 2. De actieve (gele) elektroden zijn altijd gekoppeld over de pijn met de passieve (zwarte) elektrode. Pijn werd snel en duidelijk verminderd en gehandhaafd tot de dood. Zoals de toenmalige uitvinder schreef: "Tijdens de toepassingen rapporteerden alle patiënten een zeer snelle (in de orde van enkele seconden) verdwijning van de perceptie van pijn. Alle patiënten reageerden volledig op het protocol en geen van hen meldde ongewenste bijwerkingen. Naleving was uitstekend." Negen van de 11 gestopte pijnstillers binnen de eerste 5 toepassingen. "Tijdens de referentieperiode bleken negen van de elf patiënten (81,8%) tussen de tweede en de vijfde behandelingssessie te zijn gestopt met het aanvragen van pijnstillers. De overige twee patiënten (18,2%) verlaagden de dosering aanzienlijk en ondergingen milde therapie."

Om bot te zijn, niemand geloofde deze resultaten echt. De omvang van pijnverlichting was groot, met een eenvoudige machine die niet-invasieve therapie gebruikte. Tot op de dag van vandaag is de proef niet herhaald. Maar in de loop van het volgende decennium kwamen er steeds meer bewijzen over Scrambler-therapie naar voren van verschillende onderzoekers die de onderzoekers ertoe brachten te geloven dat er een signaal was dat de moeite waard was om te onderzoeken voor verlichting van alvleesklierkanker. In de tweede proef werden 226 patiënten met neuropathische pijn, waaronder een mislukte rugoperatie, brachiale plexusneuropathie en anderen, behandeld. Meer dan 80% van de patiënten reageerde met > 50% pijnverlichting, 10% reageerde met pijnverlichting van 25% tot 49% en slechts 10% had geen respons (P<0,0001). Op basis van deze resultaten keurde de FDA op 25 februari 2009 Scrambler-therapie goed voor de behandeling van kankerpijn. De onderzoekers hebben onlangs de gepubliceerde rapporten van Scrambler Therapy samengesteld voor een beoordeling.

4. Studieprocedures

Onderzoeksopzet en behandelplan De onderzoekers stellen een rechttoe rechtaan eenarmige proef voor met echte Scrambler-therapie om te zien of pijn kan worden verlicht. Deze studie dient ook om voorlopige informatie te krijgen voor het plannen van toekomstige, grotere fase III-onderzoeken die kunnen worden vergeleken met coeliakie-plexusblokkade, ruggenmergstimulatie of schijnbehandeling. De onderzoekers verwachten het onderzoek in minder dan 12 maanden af ​​te ronden, waarbij 18 voltooide proefpersonen elk tot 10 behandelingssessies zullen ondergaan.

Werving

1. Patiënten worden geworven via de poliklinieken oncologie van het Kimmel Kankercentrum en de consultatiediensten voor intramurale oncologie en palliatieve zorg. De dienst palliatieve zorg ziet nu meer dan 1000 nieuwe raadplegingen per jaar, waarvan ongeveer de helft met kanker, en alvleesklierkankerpijn is een van de meest voorkomende redenen voor raadpleging.

Behandelingsdagen

Dag 1/Initiatie van de behandeling:

1. De behandeling moet worden gestart door de stimulus voor het eerste elektrodepaar aan te zetten. De intensiteit van de stimulus wordt verhoogd totdat de patiënt eerst een gevoel kan voelen dat verband houdt met een of beide elektroden. Script: "Vertel me wanneer iets wordt gevoeld."
2. Vervolgens wordt de intensiteit in een paar seconden verhoogd tot wat maximaal wordt getolereerd. "Vertel me wanneer de tolerantie is bereikt." In de praktijk is dit universeel begrepen.
3. Zodra de intensiteit op de maximale instelling staat, zal de onderzoekstherapeut het pijnniveau evalueren. Als het pijnniveau niet wordt verlaagd, wordt het apparaat op nul gezet, worden de elektroden opnieuw geplaatst en wordt het apparaat opnieuw gestart op de hierboven beschreven manier. Als de pijn niet wordt verholpen met één set elektroden, wordt op dezelfde manier een tweede set aangebracht. Zodra een bevredigende elektrodeplaatsing en stimulusintensiteit is bepaald, wordt de therapie in totaal 30 minuten voortgezet.
4. Als een patiënt pijn of een branderig gevoel krijgt bij een van de elektroden, moet de behandeling worden onderbroken en moet de elektrode worden geëvalueerd. Overwegingen zijn onder meer subjectieve intolerantie van de patiënt, stimulatie van een huidzenuwtak of exacerbatie van hyperesthesie of allodynie geassocieerd met het neuropathische proces. Deze problemen kunnen worden verholpen door een of beide elektroden verder weg te plaatsen van het pijngebied. Voor de elektroden die zijn verplaatst, moet de intensiteit opnieuw worden verhoogd en gedurende 30 minuten op maximaal worden gehouden, zoals hierboven beschreven.

Dagen 2-10:

1. De behandeling zal volgens dezelfde principes worden toegediend (elke dag onafhankelijk geëvalueerd en niet noodzakelijkerwijs de elektrodenopstellingen en stimulatieparameters van de vorige dag reproduceren) gedurende 30 minuten op opeenvolgende dagen (maandag-vrijdag gedurende 2 weken).
2. Indien nodig kunnen maximaal twee of drie dagen worden overgeslagen om weekends en/of feestdagen mogelijk te maken. Als de deelnemer zich zonder pijn presenteert, wordt de behandeling voor die dag "vastgehouden" en wordt deze informatie vastgelegd.
3. De behandeling gaat niet door als de patiënt geen pijn heeft.

Dosering en toepassing

1. Elektroden worden aangebracht op de huid rondom het door pijn aangetaste gebied.
2. De elektroden worden nooit direct op het pijngebied aangebracht, tenzij er geen pijnvrij gebied is. In dat geval zal de elektrode op de meeste pijn worden aangebracht

Algemene statistische overwegingen Dit is een eenarmige pilotstudie om het effect van Scrambler-therapie te evalueren bij patiënten met alvleesklierkanker die een gemiddelde dagelijkse pijnclassificatie hebben van ≥4 op 10 op basis van de Modified Brief Pain Index, vraag #3.

Steekproefgrootte en opbouw De onderzoekers verwachten dat de startpijnscore gemiddeld ≥4 zal zijn op basis van gegevens van Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italian en Mayo Clinic. De onderzoekers verwachten conservatief dat een relatieve vermindering van de gemiddelde pijnscore tegen dag 28 33% zal zijn, een niveau dat als minimaal klinisch belangrijk wordt beschouwd, gebaseerd op de gegevens van VCU, Italian, Mayo Clinic en Walter Reed. Verwacht wordt dat ongeveer 90% van de patiënten ermee instemt om opnieuw geëvalueerd te worden op dag 28 en dat er gepaarde beoordelingen beschikbaar zijn voor evaluatie. De studie zal dus 20 patiënten inschrijven, waarvan verwacht wordt dat er 18 evalueerbaar zullen zijn voor het primaire eindpunt. Op basis van eerdere onderzoeken gaan de onderzoekers ervan uit dat de gemiddelde pijnwaarde bij baseline ten minste 4 is op een schaal van 0-10, waarbij een standaarddeviatie (SD) van de oorspronkelijke pijnwaarde naar verwachting in het bereik van 1-1,5 zal vallen bij deze patiënt. bevolking.

Als zodanig zou een conservatieve schatting van de standaarddeviatie van de verandering bij patiënten van dag 0 tot dag 28 ongeveer maximaal 2 zijn. Met behulp van een one-sample gepaarde t-test met een steekproefomvang van 18 patiënten, levert dit ontwerp ten minste 80% vermogen om een ​​vermindering van minimaal 33% van de gemiddelde pijnscore op dag 28 te detecteren in vergelijking met dag 0 met een tweezijdige type I-fout van 5%. De onderstaande tabel toont het statistische vermogen onder verschillende scenario's van een reeks baseline pijnscores en intra-patiëntcorrelatie voor een relatieve vermindering van 33% op dag 28. In de situatie waarin de variatie van de startpijnscore groter is dan verwacht (bijv. SD=2,0), blijft de steekproefomvang voldoende voor dit eindpunt als de patiënten in het begin matige tot ernstige pijn hebben (d.w.z. 5 of hoger).

Analyse van het primaire eindpunt

1. Basislijn en verandering op dag 28 in de gemiddelde dagelijkse pijnscore worden behandeld als continue variabelen en samengevat met beschrijvende statistieken. Elk zal worden onderzocht om te bepalen of transformaties (bijv. log of vierkantswortel) zijn nodig om normaliteit te bereiken.
2. Er worden verkennende plots gemaakt en gemiddelden worden geschat samen met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
3. De onderzoekers zullen de gepaarde t-test en de Wilcoxon-tekenrangtest gebruiken om te bepalen of de gegevens al dan niet tekenen van verandering ten opzichte van de basislijn laten zien.
4. De primaire analyse omvat alle patiënten die ten minste één behandelingssessie hebben ondergaan; de ervaring van de onderzoekers is dat >90% de behandeling zal voltooien.
5. Er kan een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd bij patiënten die 10 behandelingssessies hebben voltooid, maar de onderzoekers verwachten dat deze zeer gemotiveerde groep >90% voltooiingspercentages zal hebben.

Analyse van secundaire eindpunten

1. Alle secundaire eindpunten zullen worden samengevat per item en per type vragenlijst, met behulp van beschrijvende statistieken. Een samenvattende score van Brief Pain Inventory (BPI) wordt ook berekend door het totale aantal punten over de items op te tellen.
2. De normaliteit van distributies zal worden beoordeeld en waar nodig zullen transformaties worden uitgevoerd. Gemiddelde veranderingen worden geschat met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Veranderingen ten opzichte van de basislijn worden geëvalueerd met behulp van gepaarde t-testen of Wilcoxon-ondertekende rangtesten.
3. Er zal een herhaalde variantieanalyse (ANOVA) worden gebruikt om te testen of er in de loop van de tijd veranderingen optreden in de pijnscores.
4. Aanpassing voor meervoudige vergelijkingen zal niet worden gemaakt vanwege het pilootkarakter van het onderzoek om hypothesen te genereren die in toekomstige grotere gerandomiseerde onderzoeken moeten worden getest.