Ein Pilotversuch zur Scrambler-Therapie bei Schmerzen im Zusammenhang mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bauchspeicheldrüsenkrebs verursacht bei 70 % der neu diagnostizierten Patienten Schmerzen, bei über 80 % bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, und ist das häufigste schwerwiegende Symptom. Schmerzen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs korrelieren stark mit einer Verschlechterung des Überlebens, und die Schmerzlinderung korreliert mit einem besseren Überleben. Bauchspeicheldrüsenkrebs-Schmerz ist neuropathischer Natur und Empfindung, die durch direktes Eindringen in lokales Gewebe entsteht. Bauchspeicheldrüsenkrebsschmerzen werden in etwa 75 % der Fälle durch lokale Nervenblockaden gelindert, aber die Linderung ist oft unvollständig, vorübergehend und das Verfahren ist invasiv und mit einigen Risiken verbunden. Wenn der Krebs wächst und mehr Nerven involviert oder die Nerven nachwachsen, kommt der Schmerz normalerweise zurück. Für die 46.420 neu diagnostizierten Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten und die 39.500 Patienten, die jedes Jahr daran sterben, ist Schmerz das einzige konstante Symptom.

Die Scrambler-Therapie ist eine neuartige Behandlung, die zunehmend durch klinische Erfahrung und mehrere Studien unterstützt wird. Das Ziel des Geräts ist es, "Nicht-Schmerz"-Informationen über die Hautnerven bereitzustellen, um die Wirkung von Schmerzinformationen zu blockieren. Das Gerät ist ein elektrischer Hautstimulator, der Wellenformen erzeugt, die 16 verschiedene Aktionspotentiale simulieren, und dann die Aktionspotentiale über C-Fasern überträgt. Das Ziel ist es, das Gehirn so einzustellen, dass es „keine Schmerzen“ in Bereichen wahrnimmt, die zuvor als schmerzhaft interpretiert wurden, ähnlich wie bei der Rückenmarkstimulation. Das Multiprozessorgerät stimuliert direkt die peripheren Nerven durch Anbringen von Oberflächenelektroden auf der Haut, ähnlich EKG-Elektroden, wobei die Elektroden über und unter der Schmerzstelle platziert werden.

Vorläufige Daten zur Scrambler-Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs Basierend auf den Ergebnissen mehrerer Studien scheint die Scrambler-Therapie bei Schmerzen zu wirken. Tatsächlich wurde die erste Studie an Patienten mit Bauchschmerzen aufgrund von Bauchkrebs durchgeführt. In dieser ersten Studie wurden 11 Krebspatienten (3 Bauchspeicheldrüse, 4 Dickdarm, 4 Magen), die an arzneimittelresistenten viszeralen Schmerzen litten, während der ersten zehn Behandlungssitzungen der Patienten untersucht. Der Schmerzwert vor der Behandlung wird für jede tägliche Behandlung neben dem Schmerzwert nach der Behandlung angezeigt. Die Elektroden wurden so platziert, dass sie den Schmerz umgeben und den Dermatomen folgen, wie in Abbildung 2 gezeigt. Die aktiven (gelben) Elektroden werden immer mit der passiven (schwarzen) Elektrode über dem Schmerz gepaart. Die Schmerzen wurden schnell und deutlich reduziert und bis zum Tod aufrechterhalten. Wie der damalige Erfinder schrieb: „Während der Anwendungen berichteten alle Patienten von einem sehr schnellen (in der Größenordnung von wenigen Sekunden) Verschwinden der Schmerzwahrnehmung. Alle Patienten sprachen vollständig auf das Protokoll an und keiner berichtete über unerwünschte Nebenwirkungen. Die Einhaltung war ausgezeichnet." Neun von 11 setzten Schmerzmittel innerhalb der ersten 5 Anwendungen ab. „Im Bezugszeitraum haben neun von elf Patienten (81,8 %) zwischen der zweiten und der fünften Behandlungssitzung aufgehört, Schmerzmittel zu verlangen. Die verbleibenden zwei Patienten (18,2 %) reduzierten die Dosierung erheblich und unternahmen eine milde Therapie.“

Um ehrlich zu sein, glaubte niemand wirklich an diese Ergebnisse. Das Ausmaß der Schmerzlinderung war groß, mit einer einfachen Maschine mit nicht-invasiver Therapie. Bis heute wurde der Prozess nicht wiederholt. Aber im Laufe des nächsten Jahrzehnts tauchten von verschiedenen Forschern immer mehr Beweise über die Scrambler-Therapie auf, die die Forscher zu der Annahme veranlassten, dass es ein Signal gibt, das es wert ist, zur Linderung von Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht zu werden. In der zweiten Studie wurden 226 Patienten mit neuropathischen Schmerzen behandelt, darunter fehlgeschlagene Rückenoperationen, Neuropathie des Plexus brachialis und andere. Über 80 % der Patienten reagierten mit > 50 % Schmerzlinderung, 10 % reagierten mit einer Schmerzlinderung von 25 % bis 49 % und nur 10 % zeigten keine Reaktion (P < 0,0001). Basierend auf diesen Ergebnissen genehmigte die FDA am 25. Februar 2009 die Scrambler-Therapie zur Behandlung von Krebsschmerzen. Die Ermittler haben kürzlich die veröffentlichten Berichte zur Scrambler-Therapie für eine Überprüfung zusammengestellt.

4. Studienverfahren

Studiendesign und Behandlungsplan Die Forscher schlagen eine unkomplizierte einarmige Studie mit der tatsächlichen Scrambler-Therapie vor, um zu sehen, ob Schmerzen gelindert werden können. Diese Studie dient auch dazu, vorläufige Informationen für die Planung zukünftiger, größerer Phase-III-Studien zu erhalten, die mit einer Blockade des Plexus coeliacus, einer Rückenmarkstimulation oder einer Scheinbehandlung verglichen werden könnten. Die Forscher gehen davon aus, dass die Studie in weniger als 12 Monaten abgeschlossen sein wird, wobei 18 abgeschlossene Probanden jeweils bis zu 10 Behandlungssitzungen erhalten.

Rekrutierung

1. Die Patienten werden über die ambulanten Onkologiekliniken des Kimmel Cancer Center und die stationären Beratungsdienste für Onkologie und Palliativversorgung rekrutiert. Der Palliativpflegedienst sieht jetzt jährlich über 1000 neue Konsultationen, von denen etwa die Hälfte auf Krebs zurückzuführen ist, und Bauchspeicheldrüsenkrebsschmerzen sind einer der häufigsten Gründe für Konsultationen.

Behandlungstage

Tag 1/Behandlungsbeginn:

1. Die Behandlung sollte durch Einschalten des Stimulus für das erste Elektrodenpaar eingeleitet werden. Die Intensität des Stimulus wird erhöht, bis der Patient zuerst ein gewisses Gefühl spüren kann, das mit einer oder beiden Elektroden verbunden ist. Drehbuch: "Sag mir, wenn etwas gefühlt wird."
2. Dann wird die Intensität innerhalb weniger Sekunden auf das maximal Verträgliche gesteigert. "Sagen Sie mir, wenn die Toleranz erreicht ist." In der Praxis wurde dies allgemein verstanden.
3. Sobald die Intensität die maximale Einstellung erreicht hat, wird der Forschungstherapeut das Schmerzniveau bewerten. Wenn das Schmerzniveau nicht abnimmt, wird das Gerät auf Null zurückgesetzt, die Elektroden werden neu positioniert und das Gerät wird wie oben beschrieben neu gestartet. Wenn der Schmerz mit einem Satz Elektroden nicht behoben wird, wird ein zweiter Satz auf ähnliche Weise angebracht. Sobald eine zufriedenstellende Elektrodenplatzierung und Stimulusintensität bestimmt sind, wird die Therapie für insgesamt 30 Minuten aufrechterhalten.
4. Wenn ein Patient mit einer der Elektroden Schmerzen oder ein brennendes Gefühl entwickelt, sollte die Behandlung unterbrochen und die Elektrode überprüft werden. Zu berücksichtigen sind die subjektive Intoleranz des Patienten, die Stimulation eines Hautnervenzweigs oder die Exazerbation von Hyperästhesie oder Allodynie im Zusammenhang mit dem neuropathischen Prozess. Diese Probleme können behoben werden, indem eine oder beide Elektroden weiter vom Schmerzbereich entfernt werden. Bei den bewegten Elektroden sollte die Intensität nochmals gesteigert und wie oben beschrieben für 30 Minuten auf Maximum gehalten werden.

Tage 2-10:

1. Die Behandlung erfolgt nach den gleichen Prinzipien (jeder Tag wird unabhängig bewertet und reproduziert nicht unbedingt die Elektrodenanordnungen und Stimulationsparameter des Vortages) für 30 Minuten an aufeinanderfolgenden Tagen (Montag bis Freitag für 2 Wochen).
2. Bei Bedarf können bis zu zwei oder drei Tage übersprungen werden, um Wochenenden und/oder Feiertage zu ermöglichen. Wenn der Teilnehmer schmerzfrei vorstellig wird, wird die Behandlung für diesen Tag "angehalten" und diese Information wird aufgezeichnet.
3. Die Behandlung wird nicht fortgesetzt, wenn der Patient keine Schmerzen hat.

Dosis und Anwendung

1. Elektroden werden auf der Haut rund um den schmerzbetroffenen Bereich angebracht.
2. Die Elektroden werden niemals direkt auf den Schmerzbereich aufgebracht, es sei denn, es gibt keinen schmerzfreien Bereich. In diesem Fall wird die Elektrode an den stärksten Schmerzen angebracht

Statistische Erwägungen Insgesamt Dies ist eine einarmige Pilotstudie zur Bewertung der Wirkung der Scrambler-Therapie bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die eine durchschnittliche tägliche Schmerzbewertung von ≥4 von 10 haben, basierend auf dem Modified Brief Pain Index, Frage Nr. 3.

Stichprobengröße und Anhäufung Die Prüfärzte gehen davon aus, dass die anfängliche Schmerzpunktzahl im Durchschnitt ≥4 sein wird, basierend auf den Daten von Virginia Commonwealth (VCU), Hopkins, Italien und Mayo Clinic. Die Prüfärzte gehen konservativ davon aus, dass eine relative Reduktion des durchschnittlichen Schmerzwertes bis Tag 28 33 % betragen wird, ein Wert, der auf der Grundlage der Daten von VCU, Italian, Mayo Clinic und Walter Reed als klinisch minimal relevant erachtet wird. Es wird erwartet, dass etwa 90 % der Patienten einer erneuten Bewertung an Tag 28 zustimmen und gepaarte Bewertungen zur Bewertung zur Verfügung haben. Daher wird die Studie 20 Patienten aufnehmen, von denen erwartet wird, dass 18 für den primären Endpunkt auswertbar sind. Basierend auf früheren Studien gehen die Forscher davon aus, dass der durchschnittliche Schmerzwert zu Studienbeginn mindestens 4 auf einer Skala von 0 bis 10 beträgt, wobei eine Standardabweichung (SD) des ursprünglichen Schmerzwerts bei diesem Patienten voraussichtlich in den Bereich von 1 bis 1,5 fallen wird Bevölkerung.

Daher würde eine konservative Schätzung der Standardabweichung der Veränderung zwischen den Patienten von Tag 0 bis Tag 28 ungefähr bis zu 2 betragen 80 % Power, um eine mindestens 33 %ige Verringerung des durchschnittlichen Schmerzwertes an Tag 28 im Vergleich zu Tag 0 mit einem zweiseitigen Typ-I-Fehler von 5 % zu erkennen. Die folgende Tabelle zeigt die statistische Aussagekraft unter verschiedenen Szenarien einer Reihe von Ausgangsschmerz-Scores und einer Korrelation innerhalb des Patienten für eine relative Reduktion von 33 % an Tag 28. In der Situation, in der die Variation des anfänglichen Schmerzwerts größer als erwartet ist (z. B. SD = 2,0), bleibt die Stichprobengröße für diesen Endpunkt ausreichend, wenn die Patienten zu Beginn mäßige bis starke Schmerzen haben (d. h. 5 oder mehr).

Analyse des primären Endpunkts

1. Der Ausgangswert und die Veränderung des durchschnittlichen täglichen Schmerzwertes an Tag 28 werden als kontinuierliche Variablen behandelt und mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Jedes wird untersucht, um festzustellen, ob Transformationen (z. log oder Quadratwurzel) sind notwendig, um Normalität zu erreichen.
2. Es werden Erkundungsplots erstellt und Mittelwerte zusammen mit 95 %-Konfidenzintervallen geschätzt.
3. Die Ermittler werden den gepaarten t-Test und den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test nach Bedarf verwenden, um festzustellen, ob die Daten Hinweise auf eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert aufweisen oder nicht.
4. Die Primäranalyse umfasst alle Patienten, die mindestens eine Behandlungssitzung erhalten haben; Die Erfahrung der Prüfärzte ist, dass >90 % die Behandlung abschließen.
5. Eine Sensitivitätsanalyse kann mit Patienten durchgeführt werden, die 10 Behandlungssitzungen abgeschlossen haben, aber die Forscher gehen davon aus, dass diese hochmotivierte Gruppe eine Abschlussrate von >90 % aufweisen wird.

Analyse sekundärer Endpunkte

1. Alle sekundären Endpunkte werden unter Verwendung deskriptiver Statistiken nach Item bzw. Fragebogentyp zusammengefasst. Eine zusammenfassende Punktzahl des Brief Pain Inventory (BPI) wird ebenfalls berechnet, indem die Gesamtpunktzahl aller Items addiert wird.
2. Die Normalität der Verteilungen wird beurteilt und gegebenenfalls werden Transformationen vorgenommen. Mittlere Änderungen werden mit 95 %-Konfidenzintervallen geschätzt. Änderungen gegenüber dem Ausgangswert werden mit gepaarten t-Tests oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests bewertet.
3. Eine wiederholte Messung der Varianzanalyse (ANOVA) wird verwendet, um zu testen, ob es im Laufe der Zeit irgendwelche Änderungen bei den Schmerzwerten gibt.
4. Aufgrund des Pilotcharakters der Studie, die darauf abzielt, Hypothesen zu generieren, die in zukünftigen größeren randomisierten Studien getestet werden sollen, wird keine Anpassung für Mehrfachvergleiche vorgenommen.