Lokální konsolidační terapie a durvalumab pro oligoprogresivní a polyprogresivní stadium III NSCLC po chemoradiaci a anti-PD-L1 terapii

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu
• Pacienti stadia III NSCLC (AJCC 7. a 8. vydání), kteří podstoupili standardní chemoradiaci následovanou terapií durvalumabem buď s progresivním onemocněním, nebo s přetrvávajícím onemocněním. Přetrvávající onemocnění definované jako reziduální avidita pozitronové emisní tomografie (PET) 6 měsíců po dokončení počáteční definitivní terapie a potvrzené biopsií
• U pacientů s adenokarcinomem plic nesmějí pacienti přechovávat žádné senzibilizující mutace EGFR, fúzi ALK, přeuspořádání ROS1, fúze RET nebo mutace přeskakování exonu 14 MET, pokud jsou k dispozici standardní léčebné možnosti. U pacientů s jinou histologií než adenokarcinom není stav EGFR a ALK vyžadován. Pacienti s adenokarcinomem mohou získat souhlas dříve, než bude znám stav EGFR, ALK a ROS1, ale stav EGFR, ALK a ROS1 musí být stanoven před zahájením léčby. Stav EGFR, ALK a ROS ALK lze určit pomocí testů s certifikací CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) na bázi nádoru nebo plazmy. U pacientů s jinak nespecifikovaným NSCLC (NOS) není vyšetření EGFR vyžadováno, protože frekvence změn je v této histologii mimořádně vzácná
• Kohorta A: Oligoprogresivní onemocnění je definováno jako s 3 nebo méně progresivními lézemi (místa mohou být lokální, vzdálená nebo obojí). Mnohočetné mediastinální léze se budou počítat jako 1 léze
• Kohorta B: Polyprogresivní onemocnění definované jako s více než 3 lézemi progrese (místa mohou být lokální, vzdálená nebo obojí). Mnohočetné mediastinální léze se budou počítat jako 1 léze
• Kandidát na radiační terapii alespoň jedné léze
• Hodnocení nádoru pomocí počítačové tomografie (CT) s kontrastem hrudník/břicho/pánev nebo PET-CT a magnetická rezonance (MRI) mozku musí být provedeno do 28 dnů před vstupem do studie
• Věk >= 18 let v době vstupu do studia
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Počet krevních destiček >= 75 × 10^9/l
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN
• Naměřená clearance kreatininu (CL) > 15 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 15 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří rychle progredovali v režimu PACIFIC (chemoradioterapie [CRT] + durvalumab). To je definováno jako jakákoli progrese na prvním 3měsíčním zobrazovacím skenu po zahájení durvalumabu po CRT
• Pacienti, kteří byli léčeni anti-PD-(L)1 terapií jinou než durvalumab
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii. Po durvalumabu a zahájení tohoto protokolu není povolena žádná další hodnocená terapie
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) =< 28 dní před první dávkou studovaného léku. Toto 28denní vymývací období není pro durvalumab vyžadováno. Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým (PK) vlastnostem látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak bylo dohodnuto společností AstraZeneca a zkoušejícím.

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Jakákoli souběžná chemoterapie (s výjimkou protokolem řízené chemoterapie v kohortě s polyprogresí), hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 3 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku. Mozkové metastázy musí být ošetřeny před zařazením a musí prokázat rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací snímky by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Ošetřené mozkové metastázy budou počítány jako léze ošetřené jako součást protokolu. Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo jsou stabilní při dávce steroidů =< 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalent a antikonvulziva po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >= 470 ms vypočteno ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (do 15 minut s odstupem 5 minut)
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] (HBsAg)), Pacienti s hepatitidou C s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva

• Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

  • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie
  • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu
  • Při předchozí imunoterapii se nesmí objevit AE související s imunitou >= 3. stupně nebo neurologická nebo oční AE související s imunitou jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE =< stupně 2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí
  • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky