Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Účinnost a bezpečnost regorafenibu jako udržovací terapie po léčbě první linie u pacientů s kostními sarkomy (REGOSTA)

13. února 2026 aktualizováno: Centre Leon Berard

Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost regorafenibu jako udržovací terapie po léčbě první linie u pacientů s kostními sarkomy

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie se 2 rameny týkající se pacientů s kostním sarkomem po terapii první linie.

V první větvi budou pacienti léčeni regorafenibem po dobu maximálně 12 měsíců jako udržovací léčba po terapii první linie, zatímco ve druhé větvi budou pacienti léčeni placebem (standardní péče).

Srovnání mezi těmito dvěma rameny umožní určit, zda je regorafenib účinný pro kontrolu onemocnění, pokud jde o zlepšení přežití bez recidivy.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Kostní sarkomy jsou vzácné primární rakoviny kostí, i když jejich frekvence se v posledním desetiletí zvyšuje o 0,3 % ročně. Zahrnují velmi velký počet typů nádorů patřících do rodiny primárních maligních kostních nádorů a pocházejí z kosti jako osteosarkomy (OS), chondrosarkomy (CS), fibrosarkomy, chordomy, …

Současná konvenční léčba OS kombinuje chemoterapii a chirurgii. Chemoterapeutická léčba se běžně podává u OS po dobu 6-10 měsíců, s obdobím předoperační chemoterapie, aby se usnadnila lokální chirurgická léčba. Konvenční koktejl používaný u OS je složen z minimálně tří léků (referenční kombinace: methotrexát, doxorubicin a cisplatina (MAP)).

V současnosti doporučovaná léčba Ewingových sarkomů (pro lokalizovaná i metastatická onemocnění) sestává z multimodálních přístupů včetně chirurgického zákroku a/nebo radioterapie spojené s neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapií, která zahrnuje 3 až 6 a poté 6 až 10 cyklů. Za nejúčinnější látky jsou považovány doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, vinkristin, daktinomycin a etoposid. Současné studie vyžadují kombinované chemoterapie a většina z nich je založena na kombinaci 5-6 těchto látek.

U chondrosarkomů je léčba přizpůsobena podle podtypu. Léčebný režim mezenchymálních chondrosarkomů a dediferencovaných chondrosarkomů se tedy liší. K léčbě mezenchymálních chondrosarkomů se obvykle navrhuje režim chemoterapie Ewingova typu, zatímco dediferencované chondrosarkomy jsou často léčeny jako kostní sarkom vysokého stupně se systémovou a lokální terapií.

Ve srovnání se samotnou operací zvyšuje multimodální léčba sarkomů vysokého stupně pravděpodobnost přežití bez onemocnění z pouhých 10–20 % na 50–65 % v závislosti na typu kostního sarkomu. Obecně platí, že navzdory léčbě druhé linie zůstala prognóza rekurentního onemocnění špatná, s dlouhodobým přežitím po relapsu <20 %.

Výsledek kostního sarkomu se dramaticky zlepšil přidáním chemoterapie v 70' a 80', ale zůstal pozoruhodně stabilní v posledních 3 dekádách, s mírou přežití do značné míry plató, navzdory zavedení nových režimů, a to jak u lokalizovaných, tak u metastatických onemocnění, u dětí i dospělých. Primární rakovina kostí představovala problémy ve vývoji nových léků částečně kvůli jejich vzácnosti a heterogenitě. Zlepšení léčby těchto onemocnění je tedy vysokou prioritou, ale pokroky byly v posledních letech jen malé. V této souvislosti může být udržovací terapie zajímavou možností jako způsob, jak prodloužit benefit chemoterapie první linie.

Regorafenib může hrát roli při udržování stavu kostních sarkomů (jak bylo ve studii REGOBONE pozorováno zlepšené přežití bez progrese a trvalé odpovědi) při udržování počáteční odpovědi na standardní léčbu a oddalování potřeby další léčby při relapsu při současném vyvíjení zvládnutelná související toxicita a minimální negativní dopad na kvalitu života související se zdravím.

V současné době není k dispozici žádná dostupná látka používaná jako udržovací léčba po léčbě první linie. V kontextu klinické studie s pečlivým sledováním je tedy přijatelné zvážit kontrolní skupinu s placebem.

Na tomto základě tato studie navrhuje provést dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii s cílem vyhodnotit účinnost regorafenibu oproti placebu v léčbě pacientů s kostními sarkomy, kteří nemají žádné známky onemocnění po standardní multimodální léčbě na základě histologického podtypu.

Hlavním cílem této studie je pak prozkoumat, zda by sekvenční přidání regorafenibu po dokončení standardní léčby u pacientů s kostními sarkomy zlepšilo výsledky z hlediska přežití bez příznaků (EFS) definované lokální nebo vzdálenou recidivou onemocnění .

Výsledky budou stratifikovány na „vysoké riziko“ versus „nízké riziko“ relapsu. Protože je známo, že odpověď na neoadjuvantní chemoterapii a metastatický stav v době diagnózy jsou důležité pro výsledek pacienta, bude stratifikace spoléhat na kombinovaná kritéria beroucí v úvahu tyto dva faktory. Tedy „vysoké riziko“ relapsu bude definováno skupinou pacientů, kteří špatně reagují na neoadjuvantní chemoterapii a/nebo v metastatickém stavu při diagnóze, zatímco „nízké riziko“ relapsu bude definováno skupinou pacientů, kteří nemají v době diagnózy žádné metastatické onemocnění a dobře reagují na neoadjuvantní chemoterapii.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

168

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

12 let a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ :

I1. Věk ≥ 12 let v den udělení souhlasu se studií;

I2. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu primárního kostního sarkomu, včetně: Osteosarkomy, Ewingovy sarkomy, Chondrosarkomy, Nediferencované pleomorfní sarkomy (UPS), Leiomyosarkomy (LMS) a Angiosarkomy;

I3. Musí být dokončena předchozí léčba lokalizovaného nebo metastatického onemocnění kostního sarkomu, která se skládá ze standardní multimodální léčby založené na histologickém podtypu:

U OS (s výjimkou lokalizací v oblasti hlavy a krku) by neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie měla zahrnovat režim založený na metotrexátu u pacientů < 18 let; pacienti ve věku ≥ 18 let mohou dostávat buď režim založený na methotrexátu, nebo režim založený na antracyklinu a cisplatině. Neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie by měla zahrnovat režim založený na adriamycinu, cisplatině nebo ifosfamidu v OS hlavy a krku.

U non-OS by neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie měla zahrnovat režim založený na adriamycinu a/nebo cisplatině.

I4. Návrat na úroveň NCI-CTCAE v5 stupně 0 nebo 1 nebo zotavení na výchozí úroveň předcházející předchozí léčbě z jakékoli předchozí toxicity související s lékem/postupem (kromě alopecie, anémie a hypotyreózy);

I5. Interval mezi posledním podáním chemoterapie a datem randomizace: minimálně 4 týdny, ale ne déle než 2 měsíce;

I6. Potvrzená úplná remise nebo žádný důkaz onemocnění (pro metastatické onemocnění);

Pacienti s plicními mikrouzlinami mohou být zařazeni za předpokladu, že nesplňují následující kritéria:

  • Alespoň jeden plicní uzel o velikosti 10 mm nebo více
  • A/nebo alespoň dva uzlíky dobře ohraničené mezi 6-9 mm
  • A/nebo alespoň 5 uzlů dobře ohraničených 5 mm nebo méně Všechny ostatní situace budou považovány za pochybné léze s výjimkou případu metastatického onemocnění potvrzeného během operace plic reziduálních plicních lézí po předoperační chemoterapii. Pokud není při počátečním stagingu detekována žádná jiná metastatická lokalizace, bude pacient považován za lokalizované onemocnění a vhodný pro randomizaci.

I7. Očekávaná délka života delší než 12 měsíců;

I8. Karnofského výkonnostní stav ≥70 (pacienti mladší 18 let) nebo výkonnostní stav ECOG < 2 (dospělí pacienti);

I9. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin a jater, o čemž svědčí následující do 7 dnů od zahájení studie:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 giga/l
  • Krevní destičky ≥ 100 Giga/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN ( ≤ 5,0 × ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny)
  • Bilirubin ≤ 1,5 X ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s jaterním postižením rakoviny). Pokud je alkalická fosfatáza > 2,5 ULN, musí být provedeny jaterní izoenzymy 5-nukleotidázy nebo testy GGT; jaterní izoenzymy 5-nukleotidáza musí být v normálním rozmezí a/nebo GGT < 1,5 x ULN.
  • Lipáza ≤1,5 ​​x ULN
  • Moč nesmí vykazovat ≥ 1 "+" protein v moči, jinak bude pacient vyžadovat opakovanou analýzu moči. Pokud opakovaná analýza moči ukáže 1 „+“ bílkovinu nebo více, bude vyžadován sběr moči za 24 hodin a musí prokázat celkové vylučování bílkovin < 1000 mg/24 hodin

I10. INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN; Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech. Dokud nebude INR/PTT stabilní, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení na základě měření, které je před podáním dávky, jak je definováno místním standardem péče;

I11. Ženy ve fertilním věku a mužští pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (příloha 4) po dobu trvání léčby a po dobu 7 měsíců (210 dnů) u WOCBP nebo 4 měsíce (120 dnů) u mužů sexuálně aktivních s WOCBP po poslední dávce regorafenib;

I12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru během 7 dnů před randomizací a/nebo těhotenský test v moči během 48 hodin před prvním podáním studované léčby;

I13. Pacienti a případně jejich rodiče musí podepsat a datovat dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že byli před zařazením informováni o všech příslušných aspektech studie;

I14. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy;

I15. Pacienti hrazení zdravotní pojišťovnou.

I16. Plocha tělesného povrchu (BSA) ≥ 1,30 m² v době souhlasu se studií.

KRITÉRIA NEZAHRNUTÍ:

E1. předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem VEGFR (tedy jakákoli předchozí expozice sunitinibu, sorafenibu, pazopanibu, bevacizumabu nebo jiného inhibitoru VEGFR);

E2. Všechny sarkomy měkkých tkání (včetně, aniž by byl výčet omezující, osteosarkomů měkkých tkání a Ewingových sarkomů měkkých tkání) a chordomy;

E3. Předchozí anamnéza jiných malignit jiných než studované onemocnění (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku) během 3 let před randomizací;

E4. Kardiovaskulární dysfunkce:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %,
  • Městnavé srdeční selhání ≥ New York Heart Association (NYHA) třída 2,
  • infarkt myokardu < 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku,
  • Srdeční arytmie vyžadující léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny),
  • Nestabilní (klidové symptomy anginy pectoris) nebo nově vzniklá angina pectoris během posledních 3 měsíců před prvním podáním studovaného léku;

E5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě);

E6. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během posledních 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku;

E7. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku;

E8. Probíhající infekce > stupeň 2 podle NCI-CTCAE v5;

E9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV);

Nota Bene: Subjekty s diagnostikovaným virem lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit studie, pokud splňují následující kritéria:

  1. Žádná anamnéza oportunní infekce definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) během posledních 12 měsíců před zařazením;
  2. Žádná historie rakoviny definující AIDS (např. Kaposiho sarkom, agresivní B-buněčný lymfom a invazivní rakovina děložního čípku);
  3. Subjekty by měly být na zavedené antiretrovirové terapii po dobu alespoň 4 týdnů a před zařazením do studie by měly mít virovou zátěž HIV < 400 kopií/ml;

E10. Aktivní hepatitida B nebo C nebo chronická hepatitida B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií; Nota Bene: Subjekty s anamnézou hepatitidy B nebo C, kteří mají normální alaninaminotransferázu (ALT) a jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo mají nedetekovatelnou HCV RNA, jsou způsobilí;

E11. Dehydratace podle NCI-CTC v5 Stupeň >1;

E12. Potíže s polykáním perorálních léků a/nebo jakékoli poruchy vstřebávání a/nebo jakékoli gastrointestinální (GI) onemocnění, které může významně změnit absorpci regorafenibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva );

E13. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky;

E14. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, ve které jsou podávány hodnocené terapie;

E15. Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku;

E16. Těhotné ženy, ženy, které pravděpodobně otěhotní nebo kojí

E17. Pacienti s jakýmkoli psychologickým, rodinným, sociologickým nebo geografickým stavem, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie;

E18. Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat protokol;

E19. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu;

E20. Nehojící se rána, nehojící se vřed nebo nehojící se zlomenina kosti;

E21. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost;

E22. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE v5 stupeň 3 během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku;

E23. Klinicky významné nesouvisející systémové onemocnění (např. závažná infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by ohrozila schopnost pacienta tolerovat studovanou léčbu nebo by pravděpodobně interferovala s postupy nebo výsledky studie;

E24. Pacienti užívající zakázané souběžné a/nebo souběžné léky (viz bod „Zakázané souběžné/souběžné léčby);

E25.Pacienti pod tutorem nebo kurátorstvím.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Regorafenib

Léčba bude rozdělena do 28denních cyklů, včetně 21denního období léčby regorafenibem, po kterém následuje 7denní období bez přerušení.

V případě toxicity může být dávka snížena nebo léčba přerušena podle specifických charakteristik produktu (SPC).

Pacienti mohou dostat maximálně 13 cyklů (maximální doba léčby: 12 měsíců).
Lék: Léčba regorafenibem

Léčba po dobu maximálně 13 cyklů (12 měsíců).

Během každého cyklu bude pacient užívat jednou denně po dobu 21 dnů, po kterých následuje 7 dnů bez léčby:

  • 3 tablety denně, což odpovídá celkové dávce 120 mg regorafenibu (3 týdny ze 4 týdnů) u pacientů ve věku ≥ 16 let a pacientů ve věku < 16 let s BSA ≥ 1,70 m²;
  • 2 tablety denně, což odpovídá celkové dávce 80 mg regorafenibu (3 týdny ze 4 týdnů) u pacientů < 16 let s 1,30 m² ≤ BSA < 1,70 m²;
Ostatní jména:
  • Stivarga
Jiný: Dohled
U pacientů v této větvi není prováděn žádný zásah; dostávají však stejné sledování jako pacienti ve větvi experimentální.
Jiný: Dohled
Pacienti sledováni stejným způsobem jako pacienti v experimentální skupině
Ostatní jména:
  • Standartní péče

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Přežití bez relapsu (RFS)
Časové okno: Až 5 let
RFS bude definována jako doba od randomizace do relapsu nebo smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. Pacienti žijící bez relapsu v době analýzy budou cenzurováni k datu posledního hodnocení nádoru. K odhadu mediánu RFS pro každé rameno studie bude použit Kaplan-Meierův přístup. K porovnání RFS mezi zkoumaným ramenem a kontrolním ramenem bude použit oboustranný log-rank test, stratifikovaný podle randomizačních stratifikačních faktorů. Stratifikovaná Coxova regrese (s proporcionálními riziky) bude použita k odhadu poměru rizik ak výpočtu 95% intervalů spolehlivosti poměru rizik.
Až 5 let

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doba do selhání léčby (TTF)
Časové okno: Do 1 roku
TTF bude definována jako doba od data randomizace do data trvalého ukončení studijní léčby, podle toho, co je příčinou. Pacient, o kterém není známo, že ukončil léčbu před 12 měsíci (délka léčby ve studii), bude v době ukončení léčby cenzurován. Přežití TTF bude odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody a bude popsáno jako mediány spolu s přidruženým 2-stranným 95% intervalem spolehlivosti pro odhady.
Do 1 roku
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Až 5 let
OS bude definován jako čas od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny. Pacient, o kterém není známo, že zemřel v době analýzy, bude cenzurován na základě posledního zaznamenaného data, kdy bylo známo, že je naživu. Přežití OS bude odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody a bude popsáno jako mediány spolu s přidruženým 2-stranným 95% intervalem spolehlivosti pro odhady.
Až 5 let
Kvalita života pacienta (QoL)
Časové okno: Až 5 let
Kvalita života pacienta bude hodnocena pomocí EORTC QLQ-C30. Skóre bude vypočítáno v každém časovém bodě podle bodovacích příruček. Popisná statistika bude použita k vyhodnocení výchozího skóre a vývoje skóre od výchozího stavu do každého časového bodu (Každé 3 měsíce od výchozího stavu, poté každé 4 měsíce po druhém roce sledování). Data budou porovnána mezi rameny pomocí Studentova t-testu. Údaje o kvalitě života budou také prezentovány graficky, pokud to bude považováno za relevantní.
Až 5 let
Bezpečnostní profil
Časové okno: Až 5 let
Bezpečnost bude popsána především na základě četnosti nežádoucích účinků kódovaných s použitím stupně obecných kritérií toxicity (NCI-CTCAE v5.0). Bude poskytnuta popisná statistika pro charakterizaci a posouzení tolerance pacienta k léčbě. Nežádoucí účinky budou kódovány podle MedDRA®.
Až 5 let
Compliance To Treatment
Časové okno: Do 1 roku
Compliance k léčbě bude popsána pomocí podílu pacientů vyžadujících snížení dávky a dočasné nebo trvalé přerušení léčby.
Do 1 roku

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Centre Leon Berard

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Florence DUFFAUD, Hôpital de la Timone (Marseille)
  • Vrchní vyšetřovatel: Sophie PIPERNO-NEUMANN, Institut Curie Paris
  • Vrchní vyšetřovatel: Jean-Yves BLAY, Centre Leon Berard, Lyon

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

3. března 2020

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. října 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. října 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

5. srpna 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

12. srpna 2019

První zveřejněno (Aktuální)

13. srpna 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

17. února 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. února 2026

Naposledy ověřeno

1. února 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • REGOSTA (ET18-272)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Léčba regorafenibem

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Montenegro

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit