Effekt og sikkerhed af regorafenib som vedligeholdelsesterapi efter førstelinjebehandling hos patienter med knoglesarkomer (REGOSTA)

INKLUSIONSKRITERIER:

I1. Alder ≥ 12 år på dagen for samtykke til undersøgelsen;

I2. Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af primær knoglesarkom, herunder men ikke begrænset til: Osteosarkomer, Ewing-sarkomer, Chondrosarcomer, Udifferentierede Pleomorfe sarkomer (UPS), Leiomyosarkomer (LMS) og Angiosarkomer;

I3. Forudgående behandling for lokaliseret eller metastatisk sygdom for knoglesarkom skal være afsluttet, bestående af en standard multimodal behandling baseret på den histologiske subtype:

For OS, (undtagen hoved- og halslokaliseringer), bør neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapi omfatte methotrexatbaseret regime til patienter < 18 år; patienter ≥ 18 år kan have modtaget enten methotrexat-baseret regime eller anthracyclin- og cisplatin-baseret regime. For hoved- og hals-OS bør neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapi omfatte adriamycin, cisplatin eller ifosfamid-baseret regime.

For ikke-OS bør neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapi omfatte adriamycin og/eller cisplatin-baseret regime.

I4. Genopretning til NCI-CTCAE v5 grad 0 eller 1 niveau eller genopretning til baseline forud for den forudgående behandling fra enhver tidligere lægemiddel-/procedurerelateret toksicitet (undtagen alopeci, anæmi og hypothyroidisme);

I5. Interval mellem den sidste kemoterapiindgivelse og datoen for randomisering: mindst 4 uger, men ikke længere end 2 måneder;

I6. Bekræftet fuldstændig remission eller ingen tegn på sygdom (for metastatisk sygdom);

Patienter med pulmonale mikroknuder kan inkluderes, forudsat at de ikke opfylder følgende kriterier:

• Mindst en lungeknude på 10 mm eller mere
• Og/eller mindst to knuder godt begrænset mellem 6-9 mm
• Og/eller mindst 5 knuder godt begrænset på 5 mm eller mindre. Alle andre situationer vil blive betragtet som tvivlsomme læsioner undtagen i tilfælde af metastatisk sygdom bekræftet under lungeoperationen af ​​de resterende lungelæsioner efter præoperativ kemoterapi. Hvis der ikke påvises anden metastatisk lokalisering ved den indledende stadie, vil patienten blive betragtet som lokaliseret sygdom og berettiget til randomisering.

I7. Forventet levetid på mere end 12 måneder;

I8. Karnofsky præstationsstatus ≥70 (patienter yngre end 18 år) eller ECOG præstationsstatus < 2 (voksne patienter);

I9. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion, hvilket fremgår af følgende inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen:

• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 Giga/l
• Blodplader ≥ 100 Giga/l
• Hæmoglobin≥ 9 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥30 ml/min/1,73m2 ifølge Modified Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel
• AST og ALT ≤2,5 x ULN (≤5,0 × ULN for patienter med leverinvolvering af deres kræft)
• Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN
• Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN hos patient med leverinvolvering af deres kræft). Hvis alkalisk fosfatase > 2,5 ULN, skal der udføres test for leverisoenzymer 5-nukleotidase eller GGT; hepatiske isoenzymer 5-nukleotidase skal være inden for normalområdet og/eller GGT < 1,5 x ULN.
• Lipase ≤1,5 ​​x ULN
• Pleturin må ikke vise ≥ 1 "+"-protein i urinen, ellers vil patienten kræve en gentagen urinanalyse. Hvis gentagen urinanalyse viser 1 "+" protein eller mere, vil en 24-timers urinopsamling være nødvendig og skal vise total proteinudskillelse <1000 mg/24 timer

I10. INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN; Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på underliggende abnormitet i koagulationsparametre. Tæt monitorering af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR/PTT er stabil baseret på en måling, der er præ-dosis som defineret af den lokale standard for pleje;

I11. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention (bilag 4) i hele behandlingen og i 7 måneder (210 dage) i WOCBP eller 4 måneder (120 dage) hos mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP efter den sidste dosis af regorafenib;

I12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum β-HCG graviditetstest inden for 7 dage før randomisering og/eller uringraviditetstest inden for 48 timer før den første administration af undersøgelsesbehandlingen;

I13. Patienter og deres forældre, hvis det er relevant, skal underskrive og datere et informeret samtykkedokument, der angiver, at de er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding;

I14. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer;

I15. Patienter omfattet af en sygeforsikring.

I16. Kropsoverfladeareal (BSA) ≥ 1,30m² på tidspunktet for samtykke til undersøgelsen.

IKKE-INKLUSIONSKRITERIER:

E1. Tidligere behandling med en hvilken som helst VEGFR-hæmmer (altså enhver tidligere eksponering for sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab eller anden VEGFR-hæmmer);

E2. Alle bløddelssarkomer (herunder men ikke begrænset til bløddelsosteosarkomer og Ewing bløddelssarkomer) og chordomas;

E3. Tidligere anamnese med andre maligne sygdomme end undersøgelsessygdomme (undtagen basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ af livmoderhalsen) inden for 3 år før randomisering;

E4. Kardiovaskulær dysfunktion:

• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %,
• Kongestiv hjertesvigt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2,
• Myokardieinfarkt < 6 måneder før indgivelse af første studielægemiddel,
• Hjertearytmier, der kræver behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt),
• Ustabil (anginasymptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder forud for første undersøgelseslægemiddeladministration;

E5. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg trods optimal behandling);

E6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de sidste 6 måneder før den første administration af studielægemidlet;

E7. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før den første administration af studielægemidlet;

E8. Igangværende infektion > Grad 2 ifølge NCI-CTCAE v5;

E9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion;

Nota Bene: Forsøgspersoner med diagnosticeret human immundefektvirus (HIV) er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder før tilmelding;
2. Ingen historie med AIDS-definerende kræftformer (f. Kaposis sarkom, aggressivt B-celle lymfom og invasiv livmoderhalskræft);
3. Forsøgspersoner bør være i etableret antiretroviral behandling i mindst 4 uger og have en HIV-virusbelastning på < 400 kopier/ml før tilmelding;

E10. Aktiv hepatitis B eller C eller kronisk hepatitis B eller C, der kræver behandling med antiviral terapi; Nota Bene: Personer med en historie med hepatitis B eller C, som har normal alaninaminotransferase (ALT) og er hepatitis B overfladeantigen-negative og/eller har upåviselig HCV RNA, er kvalificerede;

E11. Dehydrering i henhold til NCI-CTC v5 Grade >1;

E12. Vanskeligheder ved at sluge oral medicin og/eller enhver form for dårlig absorption og/eller enhver gastrointestinal (GI) sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​regorafenib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion );

E13. Patienter med anfaldslidelse, der kræver medicin;

E14. Samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg, hvor undersøgelsesterapier administreres;

E15. Kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne;

E16. Gravide kvinder, kvinder, der sandsynligvis bliver gravide eller ammer

E17. Patienter med enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget;

E18. Patienter med tidligere manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde protokollen;

E19. Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke;

E20. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud;

E21. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad;

E22. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE v5 Grad 3 inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet;

E23. Klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (f.eks. alvorlig infektion eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller anden organdysfunktion), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere undersøgelsesbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurer eller resultater;

E24. Patienter, der bruger forbudt samtidig og/eller samtidig medicin (se afsnittet "Forbudte samtidige/samtidige behandlinger);

E25.Patienter under vejledning eller kuratorskab.