Эффективность и безопасность регорафениба в качестве поддерживающей терапии после терапии первой линии у пациентов с саркомами костей (REGOSTA)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ :

I1. Возраст ≥ 12 лет на день согласия на участие в исследовании;

я2. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз первичной саркомы кости, включая, помимо прочего: остеосаркомы, саркомы Юинга, хондросаркомы, недифференцированные плеоморфные саркомы (UPS), лейомиосаркомы (LMS) и ангиосаркомы;

I3. Предварительное лечение локализованного или метастатического заболевания саркомой кости должно быть завершено, состоящее из стандартного мультимодального лечения, основанного на гистологическом подтипе:

При ОС (за исключением локализации на голове и шее) неоадъювантная и/или адъювантная химиотерапия должна включать режим на основе метотрексата для пациентов младше 18 лет; пациенты ≥ 18 лет могли получать либо схему на основе метотрексата, либо схему на основе антрациклина и цисплатина.

При отсутствии ОС неоадъювантная и/или адъювантная химиотерапия должна включать схему на основе адриамицина и/или цисплатина.

I4. Восстановление до уровня NCI-CTCAE v5 Grade 0 или 1 или восстановление до исходного уровня, предшествующего предшествующему лечению, от любой предшествующей токсичности, связанной с лекарством/процедурой (за исключением алопеции, анемии и гипотиреоза);

I5. Интервал между последним введением химиотерапии и датой рандомизации: не менее 4 недель, но не более 2 месяцев;

I6. Подтвержденная полная ремиссия или отсутствие признаков заболевания (для метастатического заболевания);

Пациенты с легочными микроузлами могут быть включены при условии, что они не соответствуют следующим критериям:

• По крайней мере, один легочный узел размером 10 мм или более
• И/или не менее двух хорошо ограниченных узелков размером 6-9 мм.
• И/или по крайней мере 5 хорошо ограниченных узелков размером 5 мм или менее. Все другие ситуации будут рассматриваться как сомнительные поражения, за исключением случаев метастатического заболевания, подтвержденного во время операции на легких остаточных поражений легких после предоперационной химиотерапии. Если на начальной стадии не будет обнаружено никакой другой метастатической локализации, пациент будет считаться локализованным заболеванием и подлежит рандомизации.

I7. ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев;

I8. Карновский Функциональный статус ≥70 (пациенты моложе 18 лет) или функциональный статус ECOG < 2 (взрослые пациенты);

I9. У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга, почек и печени, о чем свидетельствуют следующие показатели в течение 7 дней после начала исследуемого лечения:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 Гига/л
• Тромбоциты ≥ 100 гига/л
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с сокращенной формулой модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD)
• АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (≤5,0 × ВГН для пациентов с поражением печени раком)
• Билирубин ≤1,5 ​​X ВГН
• Щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН (≤5 х ВГН у пациентов с раком печени). Если щелочная фосфатаза > 2,5 ВГН, необходимо провести тесты на изоферменты печени 5-нуклеотидазы или ГГТ; изоферменты печени 5-нуклеотидазы должны быть в пределах нормы и/или ГГТ < 1,5 x ВГН.
• Липаза ≤1,5 ​​х ВГН
• В разовой моче не должно быть ≥ 1 «+» белка в моче, иначе пациенту потребуется повторный анализ мочи. Если повторный анализ мочи показывает 1 «+» белок или более, потребуется 24-часовой сбор мочи, при этом общее выделение белка должно быть <1000 мг/24 часа.

I10. МНО/ЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН; Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств основного нарушения параметров свертывания крови. Будет проводиться тщательный мониторинг не реже одного раза в неделю до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи;

I11. Женщины детородного возраста и пациенты-мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (Приложение 4) на время лечения и в течение 7 месяцев (210 дней) у РПЖП или 4 месяцев (120 дней) у мужчин, ведущих половую жизнь при ОПНПП, после приема последней дозы препарата. регорафениб;

I12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 7 дней до рандомизации и/или теста мочи на беременность в течение 48 часов до первого введения исследуемого препарата;

I13. Пациенты и их родители, если это применимо, должны подписать и поставить дату в документе об информированном согласии, указывающем, что они были проинформированы обо всех соответствующих аспектах исследования до включения;

I14. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования;

I15. Пациенты, охваченные медицинской страховкой.

И16. Площадь поверхности тела (ППТ) ≥ 1,30 м² на момент согласия на участие в исследовании.

КРИТЕРИИ НЕВКЛЮЧЕНИЯ:

Е1. предшествующее лечение любым ингибитором VEGFR (таким образом, любое предшествующее воздействие сунитиниба, сорафениба, пазопаниба, бевацизумаба или другого ингибитора VEGFR);

Е2. Все саркомы мягких тканей (включая, помимо прочего, остеосаркомы мягких тканей и саркомы мягких тканей Юинга) и хордомы;

Е3. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, отличных от исследуемого заболевания (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки) в течение 3 лет до рандомизации;

Е4. Сердечно-сосудистая дисфункция:

• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%,
• Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA),
• Инфаркт миокарда < 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата,
• Сердечные аритмии, требующие терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин),
• Нестабильная (симптомы стенокардии в покое) или впервые начавшаяся стенокардия в течение последних 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата;

Е5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение);

Е6. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение последних 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата;

Е7. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата;

Е8. Текущая инфекция > степени 2 согласно NCI-CTCAE v5;

Е9. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);

Nota Bene: Субъекты с диагностированным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право участвовать в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

1. Отсутствие в анамнезе оппортунистической инфекции, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев до регистрации;
2. Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных раковых заболеваний (например, саркома Капоши, агрессивная В-клеточная лимфома и инвазивный рак шейки матки);
3. Субъекты должны получать установленную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и иметь вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл до включения в исследование;

Е10. активный гепатит В или С или хронический гепатит В или С, требующий противовирусной терапии; Nota Bene: Субъекты с гепатитом B или C в анамнезе, у которых нормальная аланинаминотрансфераза (ALT) и отрицательный поверхностный антиген гепатита B и/или неопределяемая РНК HCV, имеют право;

Е11. Дегидратация по NCI-CTC v5 Grade >1;

Е12. Трудности при глотании пероральных препаратов и/или любое состояние мальабсорбции и/или любое заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может значительно изменить абсорбцию регорафениба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) );

Е13. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении;

Е14. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, в котором применяются исследуемые методы лечения;

Е15. Известная гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;

Е16. Беременные женщины, женщины, которые могут забеременеть или кормящие грудью

Е17. Пациенты с любым психологическим, семейным, социологическим или географическим состоянием, потенциально препятствующим соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании;

Е18. Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или нежелания или неспособности соблюдать протокол;

Е19. Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия;

Е20. незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости;

Е21. Пациенты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести;

Е22. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE v5 Grade 3 в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;

Е23. Клинически значимое несвязанное системное заболевание (например, серьезная инфекция или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое может поставить под угрозу способность пациента переносить исследуемое лечение или, вероятно, помешает процедурам или результатам исследования;

Е24. Пациенты, принимающие запрещенные сопутствующие и/или одновременные лекарственные препараты (см. раздел «Запрещенное одновременное/одновременное лечение»);

E25.Пациенты, находящиеся под опекой или попечительством.