Effekt og sikkerhet av regorafenib som vedlikeholdsterapi etter førstelinjebehandling hos pasienter med beinsarkom (REGOSTA)

INKLUSJONSKRITERIER :

I1. Alder ≥ 12 år på dagen for samtykke til studien;

I2. Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av primært beinsarkom inkludert, men ikke begrenset til: Osteosarkomer, Ewing-sarkomer, kondrosarkomer, udifferensierte pleomorfe sarkomer (UPS), leiomyosarkomer (LMS) og angiosarkomer;

I3. Tidligere behandling for lokalisert eller metastatisk sykdom for bensarkom må være fullført, bestående av en standard multimodal behandling basert på den histologiske subtypen:

For OS, (unntatt hode- og nakkelokaliseringer), bør neoadjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi inkludere metotreksatbasert regime for pasienter < 18 år; Pasienter ≥ 18 år kan ha fått enten metotreksat-basert regime eller antracyklin- og cisplatin-basert regime. For hode- og nakke-OS bør neoadjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi inkludere adriamycin, cisplatin eller ifosfamid-basert regime.

For ikke-OS bør neoadjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi inkludere adriamycin- og/eller cisplatinbasert regime.

I4. Gjenoppretting til NCI-CTCAE v5 grad 0 eller 1 nivå eller restitusjon til baseline før tidligere behandling fra tidligere legemiddel-/prosedyrerelatert toksisitet (unntatt alopecia, anemi og hypotyreose);

I5. Intervall mellom siste kjemoterapiadministrering og randomiseringsdatoen: minst 4 uker, men ikke lenger enn 2 måneder;

I6. Bekreftet fullstendig remisjon eller ingen tegn på sykdom (for metastatisk sykdom);

Pasienter med pulmonale mikroknuter kan inkluderes forutsatt at de ikke oppfyller følgende kriterier:

• Minst en lungeknute på 10 mm eller mer
• Og/eller minst to knuter godt begrenset mellom 6-9 mm
• Og/eller minst 5 knuter godt begrenset på 5 mm eller mindre. Alle de andre situasjonene vil bli betraktet som tvilsomme lesjoner bortsett fra i tilfelle metastatisk sykdom bekreftet under lungeoperasjonen av de resterende lungelesjonene etter preoperativ kjemoterapi. Hvis ingen annen metastatisk lokalisering oppdages ved den første stadien, vil pasienten bli vurdert som lokalisert sykdom og kvalifisert for randomisering.

I7. Forventet levetid på mer enn 12 måneder;

I8. Karnofsky ytelsesstatus ≥70 (pasienter yngre enn 18 år) eller ECOG ytelsesstatus < 2 (voksne pasienter);

I9. Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon, som dokumentert av følgende innen 7 dager etter oppstart av studiebehandlingen:

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 Giga/l
• Blodplater ≥ 100 Giga/l
• Hemoglobin≥ 9 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥30 ml/min/1,73m2 i henhold til den forkortede formelen Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• AST og ALT ≤2,5 x ULN (≤5,0 × ULN for pasienter med leverinvolvering av kreften deres)
• Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN
• Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN hos pasienter med leverinvolvering av kreft). Hvis alkalisk fosfatase > 2,5 ULN, må leverisoenzymer 5-nukleotidase eller GGT-tester utføres; hepatiske isoenzymer 5-nukleotidase må være innenfor normalområdet og/eller GGT < 1,5 x ULN.
• Lipase ≤1,5 ​​x ULN
• Punkturin må ikke vise ≥ 1 "+"-protein i urinen, ellers vil pasienten trenge en gjentatt urinanalyse. Hvis gjentatt urinanalyse viser 1 "+" protein eller mer, vil en 24-timers urinsamling være nødvendig og må vise total proteinutskillelse <1000 mg/24 timer

I10. INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN; Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på underliggende abnormitet i koagulasjonsparametere. Tett overvåking av minst ukentlige evalueringer vil bli utført inntil INR/PTT er stabil basert på en måling som er pre-dose som definert av den lokale standarden for omsorg;

I11. Kvinner i fertil alder og mannlige pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon (vedlegg 4) under behandlingens varighet og i 7 måneder (210 dager) i WOCBP eller 4 måneder (120 dager) hos menn som er seksuelt aktive med WOCBP etter siste dose av regorafenib;

I12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum-β-HCG-graviditetstest innen 7 dager før randomisering og/eller uringraviditetstest innen 48 timer før første administrasjon av studiebehandlingen;

I13. Pasienter, og deres foreldre når det er aktuelt, må signere og datere et informert samtykkedokument som indikerer at de har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før påmelding;

I14. Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer;

I15. Pasienter dekket av en sykeforsikring.

I16. Kroppsoverflateareal (BSA) ≥ 1,30 m² på tidspunktet for samtykke til studien.

IKKE-INKLUSJONSKRITERIER :

E1. Tidligere behandling med en hvilken som helst VEGFR-hemmer (altså enhver tidligere eksponering for sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab eller annen VEGFR-hemmer);

E2. Alle bløtvevssarkomer (inkludert men ikke begrenset til bløtvevsosteosarkomer og Ewing bløtvevssarkomer) og chordomas;

E3. Tidligere historie med andre maligne sykdommer enn studiesykdom (unntatt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen) innen 3 år før randomisering;

E4. Kardiovaskulær dysfunksjon:

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %,
• Kongestiv hjertesvikt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2,
• Hjerteinfarkt < 6 måneder før første studielegemiddeladministrering,
• Hjertearytmier som krever behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt),
• Ustabil (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina i løpet av de siste 3 månedene før første studielegemiddeladministrering;

E5. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg til tross for optimal behandling);

E6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli i løpet av de siste 6 månedene før den første studiemedikamentadministrasjonen;

E7. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før første studielegemiddeladministrasjon;

E8. Pågående infeksjon > Grad 2 i henhold til NCI-CTCAE v5;

E9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);

Merknad: Personer med diagnostisert humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert til å delta i studien hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene før påmelding;
2. Ingen historie med AIDS-definerende kreftformer (f. Kaposis sarkom, aggressiv B-celle lymfom og invasiv livmorhalskreft);
3. Pasienter bør være på etablert antiretroviral terapi i minst 4 uker og ha en HIV-virusmengde på < 400 kopier/ml før registrering;

E10. Aktiv hepatitt B eller C eller kronisk hepatitt B eller C som krever behandling med antiviral terapi; Merknad: Personer med en historie med hepatitt B eller C som har normal alaninaminotransferase (ALT) og er hepatitt B-overflateantigen-negative og/eller har upåviselig HCV-RNA, er kvalifisert;

E11. Dehydrering i henhold til NCI-CTC v5 Grade >1;

E12. Vanskeligheter med å svelge orale medisiner og/eller enhver feilabsorpsjonstilstand og/eller enhver gastrointestinal (GI) sykdom som kan endre absorpsjonen av regorafenib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon );

E13. Pasienter med anfallsforstyrrelse som krever medisinering;

E14. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie der undersøkelsesterapier administreres;

E15. Kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene;

E16. Gravide kvinner, kvinner som sannsynligvis blir gravide eller ammer

E17. Pasienter med enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket;

E18. Pasienter med tidligere manglende overholdelse av medisinske regimer eller uvillige eller ute av stand til å overholde protokollen;

E19. Interstitiell lungesykdom med pågående tegn og symptomer på tidspunktet for informert samtykke;

E20. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd;

E21. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad;

E22. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE v5 grad 3 innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon;

E23. Klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (f.eks. alvorlig infeksjon eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere studiebehandling eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller resultater;

E24. Pasienter som bruker forbudte samtidige og/eller samtidige medisiner (se avsnittet "Forbudte samtidige/samtidige behandlinger);

E25. Pasienter under veiledning eller kuratorskap.