骨肉腫患者の一次治療後の維持療法としてのレゴラフェニブの有効性と安全性 (REGOSTA)

包含基準 :

I1. -研究に同意した日の年齢が12歳以上;

I2. -患者は、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、未分化多形肉腫（UPS）、平滑筋肉腫（LMS）、および血管肉腫を含むがこれらに限定されない、原発性骨肉腫の組織学的に確認された診断を受けている必要があります。

I3.組織学的サブタイプに基づく標準的な集学的治療からなる、骨肉腫の限局性または転移性疾患に対する前治療が完了している必要があります。

OS の場合（頭頸部の局在化を除く）、ネオアジュバントおよび/またはアジュバント化学療法には、18 歳未満の患者に対するメトトレキサートベースのレジメンを含める必要があります。 18 歳以上の患者は、メトトレキサート ベースのレジメンまたはアントラサイクリンおよびシスプラチン ベースのレジメンのいずれかを受けている可能性があります。

非 OS の場合、ネオアジュバントおよび/またはアジュバント化学療法には、アドリアマイシンおよび/またはシスプラチンベースのレジメンを含める必要があります。

I4. -NCI-CTCAE v5グレード0または1レベルへの回復、または以前の薬物/手順に関連する毒性からの以前の治療前のベースラインへの回復（脱毛症、貧血、および甲状腺機能低下症を除く）;

I5. -最後の化学療法投与と無作為化日との間の間隔：少なくとも4週間、ただし2か月を超えない;

I6.完全寛解または疾患の証拠がないことが確認されている（転移性疾患の場合）;

肺微小結節を有する患者は、以下の基準を満たさない場合に含めることができます。

• 10mm以上の肺結節が少なくとも1つ
• および/または 6 ～ 9 mm の間に十分に限定された少なくとも 2 つの結節
• および/または 5mm 以下の十分に限定された結節が 5 つ以上 術前化学療法後の残存肺病変の肺手術中に確認された転移性疾患の場合を除き、他のすべての状況は疑わしい病変と見なされます。 初期病期分類で他の転移局在が検出されない場合、患者は限局性疾患と見なされ、無作為化の資格があります。

I7. 12か月以上の平均余命;

I8. -カルノフスキーパフォーマンスステータス≧70（18歳未満の患者）またはECOGパフォーマンスステータス<2（成人患者）;

I9.患者は、研究治療開始から7日以内に以下によって証明されるように、十分な骨髄、腎臓、および肝機能を持っている必要があります。

• 絶対好中球数≧1.5ギガ/l
• 血小板≧100ギガ/l
• ヘモグロビン≧9g/dl
• -血清クレアチニン≤1.5 x ULN
• -糸球体濾過率（GFR）≧30ml/分/1.73m2 Modified Diet in Renal Disease (MDRD) 略式によると
• ASTおよびALT≦2.5 x ULN
• ビリルビン≤1.5 X ULN
• -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN（肝臓にがんが関与している患者では≤5 x ULN）。 アルカリホスファターゼ > 2.5 ULN の場合、肝アイソザイム 5-ヌクレオチダーゼまたは GGT テストを実施する必要があります。肝アイソザイム 5-ヌクレオチダーゼは正常範囲内および/または GGT < 1.5 x ULN でなければなりません。
• リパーゼ≤1.5 x ULN
• スポット尿は、尿中に 1 つ以上の「+」タンパク質を示してはなりません。さもないと、患者は尿分析を繰り返す必要があります。 繰り返し尿検査で「+」タンパクが 1 つ以上示される場合は、24 時間尿を採取する必要があり、総タンパク排泄量が 24 時間あたり 1000 mg 未満であることを示す必要があります。

I10. INR/PTT ≤1.5 x ULN;ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で治療を受けている患者は、凝固パラメーターの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。 INR / PTTが安定するまで、少なくとも毎週の評価の綿密なモニタリングが、地域の標準治療によって定義された投与前の測定に基づいて実行されます。

I11.出産の可能性のある女性および男性患者は、治療期間中および WOCBP で 7 か月 (210 日)、または WOCBP で性的に活動的な男性で 4 か月 (120 日) の最後の投与後、適切な避妊 (付録 4) を使用することに同意する必要があります。レゴラフェニブ;

I12.出産の可能性のある女性は、無作為化前の7日以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性でなければならず、および/または試験治療の最初の投与前48時間以内に尿妊娠検査が行われなければなりません。

I13.患者、および該当する場合はその両親は、登録前に試験の関連するすべての側面について知らされたことを示すインフォームド コンセント文書に署名し、日付を記入する必要があります。

I14.患者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順に進んで従うことができなければなりません。

I15.医療保険に加入している患者。

I16. -研究への同意時の体表面積（BSA）≥1.30m²。

非包含基準：

E1. -VEGFR阻害剤による以前の治療（したがって、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、または他のVEGFR阻害剤への以前の暴露）;

E2. すべての軟部肉腫（軟部組織骨肉腫およびユーイング軟部肉腫を含むがこれらに限定されない）および脊索腫;

E3. -研究疾患以外の他の悪性腫瘍の既往歴（皮膚の基底細胞または扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌を除く） 無作為化前の3年以内;

E4.心血管機能障害:

• 左心室駆出率 (LVEF) < 50%、
• -うっ血性心不全≥ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス2、
• -最初の治験薬投与の6か月前未満の心筋梗塞、
• -治療を必要とする心不整脈（ベータ遮断薬またはジゴキシンが許可されています）、
• -最初の治験薬投与前の過去3か月以内の不安定（安静時の狭心症の症状）または新たに発症した狭心症;

E5. -制御されていない高血圧（最適な治療にもかかわらず、収縮期血圧> 150mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg）;

E6. -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 最初の治験薬投与前の過去6か月以内;

E7. -最初の治験薬投与前28日以内の主要な外科的処置、開腹生検または重大な外傷;

E8.進行中の感染 > NCI-CTCAE v5 によるとグレード 2。

E9. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴;

Nota Bene: ヒト免疫不全ウイルス (HIV) と診断された被験者は、以下の基準を満たす場合、研究に参加する資格があります。

1. -登録前の過去12か月以内に、後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染の病歴がない;
2. -エイズを定義する癌の病歴はありません（例： カポジ肉腫、進行性 B 細胞性リンパ腫、および浸潤性子宮頸がん）;
3. -被験者は、確立された抗レトロウイルス療法を少なくとも4週間受けている必要があり、登録前のHIVウイルス量が400コピー/ mL未満である必要があります。

E10. -抗ウイルス療法による治療を必要とする活動性B型またはC型肝炎または慢性B型またはC型肝炎; Nota Bene: B 型または C 型肝炎の病歴があり、正常なアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) を持ち、B 型肝炎表面抗原が陰性である、および/または HCV RNA が検出されない被験者は適格です。

E11. NCI-CTC v5 グレード >1 による脱水。

E12. -経口薬を飲み込むのが困難および/または吸収不良状態および/またはレゴラフェニブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除） );

E13.薬を必要とする発作性疾患の患者;

E14. -治験薬が投与される別の臨床試験への同時登録;

E15. -活性物質または賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症;

E16.妊婦、妊娠の可能性のある女性、授乳中の女性

E17. -心理的、家族的、社会学的または地理的条件を有する患者 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。

E18. -医療レジメンへの非遵守の歴史を持つ患者、またはプロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者;

E19. -インフォームドコンセントの時点で進行中の徴候および症状を伴う間質性肺疾患;

E20.治癒しない創傷、治癒しない潰瘍、または治癒しない骨折;

E21. -出血素因の証拠または病歴がある患者、重症度に関係なく;

E22. -最初の治験薬投与前4週間以内の出血または出血イベント≥CTCAE v5 Grade 3;

E23. -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（例：重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器機能障害） 研究治療に耐える患者の能力を損なうか、研究手順または結果を妨げる可能性があります。

E24. -禁止されている併用薬および/または併用薬を使用している患者（「併用/同時治療の禁止」セクションを参照）;

E25.チューターシップまたはキュレーターシップを受けている患者。