A Regorafenib hatékonysága és biztonságossága fenntartó terápiaként csontszarkómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelését követően (REGOSTA)

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

I1. Életkor ≥ 12 év a vizsgálatba való beleegyezés napján;

I2. A betegeknek szövettanilag megerősített primer csontszarkómával kell rendelkezniük, beleértve, de nem kizárólagosan: osteosarcomák, Ewing-szarkómák, chondroszarkómák, differenciálatlan pleomorf szarkómák (UPS), leiomyoszarkómák (LMS) és angiosarcomák;

I3. A csontszarkóma lokalizált vagy metasztatikus betegségének előzetes kezelését be kell fejezni, amely a szövettani altípuson alapuló standard multimodális kezelésből áll:

OS esetén (kivéve a fej és a nyak lokalizációját) a neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápiának tartalmaznia kell a 18 évesnél fiatalabb betegek metotrexát alapú kezelését; a 18 évesnél idősebb betegek vagy metotrexát alapú kezelést vagy antraciklin és ciszplatin alapú kezelést kaphattak. A fej és a nyak OS esetén a neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápiának adriamicin, ciszplatin vagy ifoszfamid alapú kezelést kell tartalmaznia.

Nem OS esetén a neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápiának adriamicin és/vagy ciszplatin alapú kezelést kell tartalmaznia.

I4. Az NCI-CTCAE v5 0. vagy 1. fokozatú szintre való felépülése vagy a korábbi kezelést megelőző kiindulási állapot felépülése bármely korábbi gyógyszerrel/eljárással kapcsolatos toxicitásból (kivéve alopecia, anaemia és hypothyreosis);

I5. Az utolsó kemoterápia beadása és a véletlen besorolás időpontja közötti időköz: legalább 4 hét, de legfeljebb 2 hónap;

I6. Megerősített teljes remisszió vagy betegségre utaló jelek hiánya (áttétes betegség esetén);

Tüdő mikrocsomókkal rendelkező betegek is bevonhatók, feltéve, hogy nem felelnek meg a következő kritériumoknak:

• Legalább egy 10 mm-es vagy nagyobb tüdőcsomó
• És/vagy legalább két csomó jól korlátozott 6-9 mm között
• És/vagy legalább 5, 5 mm-es vagy annál kisebb góc. Minden egyéb helyzet kétes elváltozásnak minősül, kivéve a műtét előtti kemoterápia után a maradék tüdőléziók tüdőműtéte során igazolt áttétes betegséget. Ha a kezdeti stádiumban nem észlelnek más metasztatikus lokalizációt, a beteg lokalizált betegségnek minősül, és alkalmas a randomizálásra.

I7. 12 hónapnál hosszabb várható élettartam;

I8. Karnofsky Teljesítmény státusz ≥70 (18 évesnél fiatalabb betegek) vagy ECOG teljesítménystátusz < 2 (felnőtt betegek);

I9. A betegeknek megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkcióval kell rendelkezniük, amint azt a következők igazolják a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül:

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 Giga/l
• Vérlemezkék ≥ 100 Giga/l
• Hemoglobin≥ 9 g/dl
• A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2 a Modified Diet in Renal Disease (MDRD) rövidített képlet szerint
• AST és ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN olyan betegeknél, akiknél a rákos máj érintett)
• Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN
• Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél rákos máj érintett). Ha az alkalikus foszfatáz > 2,5 ULN, májizoenzim 5-nukleotidáz vagy GGT teszteket kell végezni; A máj izoenzimeinek 5-nukleotidázának a normál tartományon belül kell lennie, és/vagy a GGT-nek < 1,5 x ULN-nek kell lennie.
• Lipáz ≤1,5 ​​x ULN
• A pontszerű vizelet nem mutathat ≥ 1 "+" fehérjét a vizeletben, különben a betegnek meg kell ismételnie a vizeletvizsgálatot. Ha az ismételt vizeletvizsgálat 1 "+" vagy több fehérjét mutat, 24 órás vizeletgyűjtésre lesz szükség, és a teljes fehérjekiválasztásnak <1000 mg/24 óra alatt kell kimutatnia.

I10. INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN; Azok a betegek, akiket terápiásan valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal kezelnek, részt vehetnek, feltéve, hogy nincs előzetes bizonyíték a véralvadási paraméterek mögöttes rendellenességre. A legalább heti rendszerességgel végzett értékelések szoros monitorozására kerül sor mindaddig, amíg az INR/PTT stabilizálódik a helyi ápolási standardban meghatározott adagolás előtti mérés alapján;

I11. Fogamzóképes korú nőknek és férfi betegeknek bele kell állapodniuk, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak (4. melléklet) a kezelés időtartama alatt és 7 hónapig (210 napig) a WOCBP-ben vagy 4 hónapig (120 napig) a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak esetében az utolsó adag beadása után. regorafenib;

I12. A fogamzóképes korú nőknél a szérum β-HCG terhességi tesztnek negatívnak kell lennie a randomizálást megelőző 7 napon belül és/vagy a vizelet terhességi tesztjén a vizsgálati kezelés első beadása előtt 48 órán belül;

I13. A betegeknek és adott esetben szüleiknek alá kell írniuk és dátummal kell ellátniuk egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy a felvétel előtt tájékoztatták őket a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról;

I14. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb vizsgálati eljárásoknak;

I15. Egészségbiztosítással fedezett betegek.

I16. Testfelszín (BSA) ≥ 1,30 m² a vizsgálatba való beleegyezés időpontjában.

NEM BEVONÁSI KRITÉRIUMOK:

E1. Bármilyen VEGFR-gátlóval való előzetes kezelés (tehát bármilyen korábbi szunitinib, szorafenib, pazopanib, bevacizumab vagy más VEGFR-gátló kezelés);

E2. Minden lágyrész-szarkóma (beleértve, de nem kizárólagosan a lágyrész-oszteoszarkómát és az Ewing-féle lágyrész-szarkómát) és chordomát;

E3. A randomizációt megelőző 3 éven belül a vizsgálati betegségtől eltérő egyéb rosszindulatú daganatok (kivéve a bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját) korábbi kórtörténetében;

E4. Szív- és érrendszeri diszfunkció:

• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%,
• Pangásos szívelégtelenség ≥ New York Heart Association (NYHA) 2. osztály,
• Szívinfarktus < 6 hónappal az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt,
• terápiát igénylő szívritmuszavarok (béta-blokkolók vagy digoxin megengedettek),
• Instabil (nyugalmi anginás tünetek) vagy újonnan fellépő angina az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző utolsó 3 hónapban;

E5. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm az optimális kezelés ellenére);

E6. Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia az első vizsgálati gyógyszer beadása előtti utolsó 6 hónapban;

E7. Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 28 napon belül;

E8. Folyamatos fertőzés > 2. fokozat az NCI-CTCAE v5 szerint;

E9. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert kórtörténetében;

Megjegyzés: A humán immunhiány vírussal (HIV) diagnosztizált alanyok akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

1. A felvételt megelőző 12 hónapban nem fordult elő szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés.
2. Nem fordult elő AIDS-meghatározó rákos megbetegedés (pl. Kaposi-szarkóma, agresszív B-sejtes limfóma és invazív méhnyakrák);
3. Az alanyoknak legalább 4 hétig bevett retrovírus-ellenes terápiát kell kapniuk, és a HIV-vírus terhelése < 400 kópia/ml legyen a felvétel előtt;

E10. Aktív hepatitis B vagy C vagy krónikus hepatitis B vagy C, amely vírusellenes kezelést igényel; Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy C, normál alanin-aminotranszferáz (ALT) és hepatitis B felületi antigén-negatívak és/vagy HCV RNS-e kimutathatatlan, alkalmasak;

E11. Dehidratáció az NCI-CTC v5 szerint Grade >1;

E12. Lenyelési nehézségek és/vagy bármilyen felszívódási zavar és/vagy gasztrointesztinális (GI) betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a regorafenib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar vagy vékonybél reszekció );

E13. Gyógyszeres kezelést igénylő görcsrohamban szenvedő betegek;

E14. Egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba, amelyben vizsgálati terápiákat alkalmaznak;

E15. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység;

E16. Terhes nők, terhes nők vagy szoptató nők

E17. Olyan pszichés, családi, szociológiai vagy földrajzi állapotú betegek, akik potenciálisan akadályozzák a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt;

E18. Betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak;

E19. Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel és tünetekkel a tájékozott beleegyezés időpontjában;

E20. Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy nem gyógyuló csonttörés;

E21. Betegek, akiknek bizonyítéka vagy a kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel, függetlenül a súlyosságtól;

E22. Bármilyen ≥ CTCAE v5 3. fokozatú vérzés az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül;

E23. Klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegség (pl. súlyos fertőzés vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkció), amely veszélyezteti a beteg vizsgálati kezelést toleráló képességét, vagy valószínűleg megzavarná a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket;

E24. Tiltott egyidejű és/vagy egyidejű gyógyszereket szedő betegek (lásd a „Tiltott egyidejű/egyidejű kezelések” című részt);

E25.Oktatói vagy gondozói felügyelet alatt álló betegek.