Fáze III studie k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a dopadu na kvalitu života přípravku Capivasertib v kombinaci se standardní endokrinní léčbou u pacientů s HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu a progresí po předchozí endokrinní léčbě (CAPIcorn)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy (≥18 let, pre-, peri- nebo postmenopauzální) a muži (≥18 let) v době podepsání informovaného souhlasu

   a. Premenopauzální (a perimenopauzální, tj. ty, které nesplňují níže definovaná kritéria pro postmenopauzu) ženy mohou být zařazeny, pokud jsou vhodné k léčbě agonistou GnRH. Pacientky musí zahájit souběžnou léčbu agonistou GnRH před nebo v Cyklu 1, Den 1 a musí být ochotny v ní pokračovat po dobu trvání studie.

   b. Postmenopauzální ženy jsou definovány jako: i. věk ≥60 let, NEBO ii. věk <60 let a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby/chemoterapie/ovariální suprese/tamoxifenu nebo podobných léčiv. U těchto pacientek by také měly být hladiny sérového estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzeny jako v rámci standardního laboratorního referenčního rozmezí pro postmenopauzální ženy, NEBO iii. dokumentovaná bilaterální ooforektomie.

2. Histologicky potvrzený karcinom prsu HR+/HER2- stanovený z nejnovějšího vzorku nádoru (primárního nebo metastatického) podle klasifikace WHO. Pro splnění požadavku onemocnění HR+ musí karcinom prsu exprimovat ER s nebo bez koexprese progesteronového receptoru.

   Proto nádory musí být:

   a. ER+ definováno jako ≥1% nádorových buněk pozitivních na ER v imunohistochemii (IHC) nebo, pokud není k dispozici procento, pak Allred IHC skóre ≥3/8, b. Progesteronový receptor pozitivní definován jako ≥1% nádorových buněk pozitivních na progesteronový receptor v IHC nebo, pokud není k dispozici procento, pak Allred IHC skóre ≥3/8; nebo progesteronový receptor negativní definován jako <1% nádorových buněk pozitivních na progesteronový receptor v IHC nebo, pokud není k dispozici procento, pak Allred IHC skóre ≤2/8; nebo progesteronový receptor neznámý, a c. HER2- definováno jako intenzita 0 nebo 1+ v IHC, nebo intenzita 2+ v IHC a žádný důkaz amplifikace v in situ hybridizaci (ISH), nebo pokud IHC nebylo provedeno, žádný důkaz amplifikace v ISH.

3. Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění s radiologickým nebo objektivním důkazem recidivy nebo progrese (nádor by měl vykazovat progresi během nebo po nejnovější terapii); lokálně pokročilé onemocnění nesmí být vhodné k resekci s léčebným záměrem (pacienti, kteří jsou považováni za vhodné pro chirurgické nebo ablační techniky po potenciálním down-stagingu se studijní léčbou, nejsou způsobilí).

4. Pacienti musí být léčeni režimem obsahujícím endokrinní terapii (ET) (jako monoterapie nebo v kombinaci) a mít:

   a. Radiologický důkaz recidivy nebo progrese karcinomu prsu během nebo do 12 měsíců po ukončení (neo)adjuvantní léčby ET, NEBO b. Radiologický důkaz progrese během předchozí ET podávané jako léčebná linie pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu (tato nemusí být nejnovější terapie).

5. Přítomnost jednoho nebo více biomarkerů PIK3CA/AKT1/PTEN, nejlépe stanovených v nádorové tkáni*
6. Rozhodnutí nově zahájit capivasertib
7. Informovaný souhlas poskytnutý pacientem před účastí ve studii a před zahájením jakýchkoli studijních specifických opatření

8. A. Ženské pacientky v plodném věku při zařazení musí mít negativní těhotenský test (sérum) a navíc - chirurgicky sterilní, - nosit nitroděložní tělísko (v kombinaci s bariérovou metodou),

   • které podstoupily bilaterální tubární ligaci/okluze (v kombinaci s bariérovou metodou),
   • nebo používají vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie (od okamžiku podpisu souhlasu) a po dobu 3 měsíců po poslední dávce capivasertibu/GnRH a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu, aby zabránily těhotenství.
   • Úplná/skutečná abstinence Když se pacientka zdrží jakéhokoli formy pohlavního styku a to je v souladu s jejím obvyklým a/nebo preferovaným životním stylem; toto musí pokračovat po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce capivasertibu/GnRH a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu, aby zabránila těhotenství.
   • Vazektomizovaný sexuální partner (s účastnickým ujištěním, že partner obdržel potvrzení azoospermie po vazektomii) v kombinaci s bariérovou metodou nebo sexuální partner s bilaterální orchiektomií
   • Hormonální antikoncepce není přijatelná.

8. B. Mužští pacienti musí být buď

• chirurgicky sterilní
• nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie (od okamžiku podpisu souhlasu) a po dobu 4 měsíců po poslední dávce capivasertibu/GnRH a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu, aby zabránili těhotenství u partnerky.
• Sexuálně abstinující muži (tj. zdržující se heterosexuálního styku po celou dobu trvání studie) musí pokračovat po dobu 4 měsíců po poslední dávce capivasertibu/GnRH a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu, aby zabránili těhotenství u partnerky.
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu být sexuálně aktivní se ženou v plodném věku, musí používat kondom plus spermicid při vstupu do studie a až do 4 měsíců po poslední dávce capivasertibu a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu, aby zabránili těhotenství u partnerky.

• U ženských partnerek mužů užívajících capivasertib plus fulvestrant, které jsou v plodném věku, by měly být zvažovány vysoce účinné metody antikoncepce.

  9. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení za poslední 2 týdny a očekávaná délka života ≥12 týdnů

  *Seznam způsobilých alterací a testovacích postupů je uveden v protokolu.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

  1. Absence alterace v biomarkerech PIK3CA/AKT1/PTEN
  2. Předchozí zařazení do této studie
  3. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli investigačním léčivým přípravkem a stále na léčbě IMP nebo účast v intervenční studii, která zůstává zaslepená
  4. Zátěž onemocnění, která činí pacienta nezpůsobilým pro endokrinní terapii podle nejlepšího úsudku investigátora (např. symptomatické viscerální onemocnění, které je potenciálně život ohrožující v krátkodobém horizontu)
  5. Známá anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu do 1 roku od screeningu
  6. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie CTCAE stupeň ≥2 v době zahájení studijní léčby
  7. Leptomeningeální metastázy
  8. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčeny a stabilní a nevyžadují steroidy do 4 týdnů před zahájením studijní léčby

  9. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

     a. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol) při screeningu. Poznámka: pro jakéhokoli pacienta s důkazem porušené kontroly glukózy nebo inzulinové rezistence viz Pokyny pro zvládání toxicity capivasertibu.

  10. Nedostatečná kostní dřeňová rezerva nebo orgánová funkce prokázaná kteroukoli z následujících laboratorních hodnot:

      1. Absolutní počet neutrofilů <1,5 × 10⁹/l
      2. Počet trombocytů <100 × 10⁹/l
      3. Hemoglobin <9 g/dl (<5,59 mmol/l). [POZNÁMKA: jakákoli transfuze krve musí být >14 dní před stanovením hemoglobinu ≥9 g/dl (≥5,59 mmol/l)]
      4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) >2,5krát horní hranice normy (ULN), pokud nejsou prokázány jaterní metastázy, nebo >5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
      5. Celkový bilirubin >1,5 × ULN (Pacienti s potvrzeným Gilbertovým syndromem mohou být do studie zařazeni)
      6. Kreatinin >1,5 × ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); clearance kreatininu je vyžadována pouze tehdy, když je kreatinin >1,5 × ULN

  11. Jakýkoli důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, nebo aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV), včetně těch, kteří mají potvrzený COVID-19, a jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru investigátora dává rozumné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití investigačního léčiva, může ovlivnit interpretaci výsledků, činí pacienta vysoce rizikovým z komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu. Screening na chronické stavy není vyžadován.

      Poznámka: Známá aktivní infekce hepatitidou B nebo C, pozitivní protilátka proti hepatitidě C, pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B. Účastníci pozitivní na protilátku proti HCV jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. Pacienti užívající antiretrovirové terapie, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, budou vyloučeni kvůli potenciálu lékové interakce s capivasertibem.

  12. Známé abnormality srážení krve, jako je krvácivá diatéza, nebo léčba antikoagulanty znemožňující intramuskulární injekce fulvestrantu nebo subkutánní injekce agonistů GnRH (pokud je to aplikovatelné)
  13. Refrakterní nevolnost a zvracení, syndrom malabsorpce, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost polykat formulovaný produkt nebo předchozí významná resekce střev, nebo jiný stav, který by znemožňoval adekvátní absorpci capivasertibu
  14. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu
  15. Anamnéza jiného primárního maligního nádoru
  16. Známý syndrom imunodeficience
  17. Průměrný korigovaný QT interval v klidu >470 ms, získaný z trojnásobných EKG provedených při screeningu. Anamnéza prodloužení QT spojeného s jinými léky, které vyžadovalo ukončení této medikace [Vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně.]
  18. Významná anamnéza arytmie (např. multifokální předčasné komorové stahy, bigeminie, trigeminie, komorová tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě, nebo asymptomatická perzistující komorová tachykardie. Účastníci s fibrilací síní kontrolovanou medikací nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory mohou být na základě úsudku investigátora s doporučenou konzultací kardiologa povoleni vstoupit do studie.
  19. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických událostí, hypokalémie stupně >1, potenciál pro Torsades de Pointes, vrozený syndrom dlouhého QT
  20. Zkušenost s kterýmkoli z následujících výkonů nebo stavů v předchozích 3 měsících: koronární bypass, angioplastika, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) ≥stupeň 2.
  21. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní excipienty capivasertibu, fulvestrantu a agonistů GnRH (pokud je to aplikovatelné, tj. souběžný agonista GnRH vyžadovaný v této studii) nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako capivasertib, fulvestrant nebo agonisté GnRH (pokud je to aplikovatelné)
  22. Radioterapie do 14 dnů před první dávkou capivasertibu
  23. Hlavní chirurgický výkon (kromě zavedení vaskulárního přístupu) nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od první dávky studijního zásahu nebo očekávaná potřeba velké chirurgie během studie.
  24. Důkaz demence, změněného mentálního stavu nebo jakéhokoli psychiatrického stavu, který by znemožňoval pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu
  25. Těhotenství nebo kojení
  26. Pacienti, kteří v době sběru dat pro tuto studii se účastní nebo se účastnili intervenční studie, která zůstává zaslepená
  27. Více než 2 linie endokrinní terapie pro neoperabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu (mBC)
  28. Více než 1 linie chemoterapie pro neoperabilní lokálně pokročilý nebo mBC. Adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie nejsou klasifikovány jako linie chemoterapie pro mBC

  29. Předchozí léčba kterýmkoli z následujících:

      1. Inhibitory AKT, PIK3 a mTOR
      2. ngSERD (Poznámka: předchozí léčba fulvestrantem (=SERD) je povolena!)
      3. Nitrosourea nebo mitomycin C do 6 týdnů před zahájením studijní léčby
      4. Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie, imunosupresivní medikace (jiná než kortikosteroidy) nebo protinádorové látky do 3 týdnů před zahájením studijní léčby. Delší období vymývání může být vyžadováno pro léky s dlouhým poločasem (např. biologika) podle dohody se sponzorem.
      5. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny pro třezalku tečkovanou) nebo léky, které jsou citlivé na inhibici CYP3A4 do 1 týdne před zahájením studijní léčby.
      6. Jakákoli souběžná medikace, která může interferovat s bezpečností a účinností capivasertibu nebo fulvestrantu na základě Investigátorského letáku capivasertibu a předepisovací informace fulvestrantu a místních klinických směrnic, např. které jsou známy jako spojené s Torsade de Pointes nebo silné induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).