Fáze II studie neoadjuvantního pembrolizumabu u pacientů s časným stádiem gastroezofageálního adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Účastníci muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou neléčeného adenokarcinomu jícnu (AC) (včetně Siewertova typu I a II esophagogastrické junkce AC) nebo žaludeční AC (včetně Siewertova typu III ezofagogastrického junkce AC), s klinickým stadiem T1b-T2, N0 a M0.
2. Pacienti musí podstoupit endoskopický ultrazvuk (EUS), CT hrudníku/břicha/pánve s IV/PO kontrastem (MRI břicha/pánve plus nekontrastní CT hrudníku je přijatelné, pokud má pacient kontraindikaci jodovaného barviva) a PET/CT k dokončení stagingu a potvrzení nepřítomnost metastatického onemocnění.
3. Vhodné jsou pacienti s HER2+ a HER2- a všechny další známé molekulární podskupiny.
4. Diagnostická laparoskopie není nařízena a lze ji provádět podle klinické indikace.
5. Způsobilý k operaci s léčebným záměrem

6. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
7. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
8. Bude povolena měřitelná nebo neměřitelná nemoc podle RECIST 1.1.
9. Je ochoten poskytnout tkáň pro korelační studie z primární nádorové léze na začátku a v době operace. Je ochoten poskytnout vzorky krve a stolice pro všechny objednané studie.
10. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem přidělení.

11. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 1). Tabulka 1 Adekvátní orgánové funkce Laboratorní hodnoty Systém Laboratorní hodnoty Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
    • Krevní destičky ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La Renální
    • Kreatinin OR Měřeno nebo vypočtenob clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × ULN NEBO ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN jaterní
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN koagulace
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
2. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

  1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
  2. byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
  3. Předchozí nebo souběžná malignita, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jakéhokoli jiného karcinomu, pro který byl pacient již dříve léčen a celoživotní riziko recidivy je menší než 30 %.

  4. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před přidělením.

     Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

     Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

  5. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
  6. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
  7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
  8. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
  9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  10. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
  11. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
  12. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
  13. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
  14. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
  15. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
  16. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
  17. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.