Ensaio Fase II de Pembrolizumabe Neoadjuvante para Pacientes com Adenocarcinoma Gastroesofágico em Estágio Inicial

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma esofágico (CA) não tratado (incluindo AC da junção esofagogástrica Siewert tipo I e II) ou AC gástrico (incluindo AC tipo Siewert III esofagogástrico junção AC), com estágio clínico T1b-T2, N0 e M0.
2. Os pacientes devem ser submetidos a ultrassonografia endoscópica (EUS), TC de tórax/abdômen/pelve com contraste IV/PO (RM de abdômen/pelve mais TC de tórax sem contraste é aceitável se o paciente tiver contraindicação para corante iodado) e PET/TC para concluir o estadiamento e confirmar ausência de doença metastática.
3. Pacientes HER2+ e HER2- e todos os outros subconjuntos moleculares conhecidos são elegíveis.
4. A laparoscopia diagnóstica não é obrigatória e pode ser realizada conforme indicação clínica.
5. Elegível para cirurgia com intenção curativa

6. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
7. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
8. Doença mensurável ou não mensurável pelo RECIST 1.1 será permitida.
9. Está disposto a fornecer tecido para estudos correlativos da lesão tumoral primária no início e no momento da cirurgia. Está disposto a fornecer amostras de sangue e fezes para todos os estudos solicitados.
10. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação.

11. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 1). Tabela 1 Função Adequada dos Órgãos Valores Laboratoriais Sistema Valor Laboratorial Hematológico

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La Renal
    • Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculadab (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional Hepático
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN Coagulação
    • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
2. A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

Critério de exclusão:

• Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

  1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
  2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
  3. Malignidade anterior ou concomitante, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou qualquer outro câncer para o qual o paciente tenha sido tratado anteriormente e o risco de recorrência ao longo da vida seja inferior a 30%.

  4. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes da alocação.

     Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

     Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

  5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
  6. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
  7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  8. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
  9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
  10. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
  11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
  12. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
  13. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
  14. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
  15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
  16. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
  17. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.