Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika Injekce rekombinantního onkolytického viru vakcínie T601 jako samostatného léku nebo v kombinaci s perorálním flucytosinem (5-FC) u pacientů s pokročilými zhoubnými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let a ≤ 75;
2. Část 1-část 3: pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými maligními solidními nádory, kteří v předchozí léčbě dostávali standardní terapeutické možnosti a nyní není k dispozici žádná standardní terapie; Část 4: pacienti s rakovinou žaludku, rakovinou slinivky a hepatocelulárním karcinomem budou zařazeni do fáze IIa klinické studie;
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
4. Očekávané přežití alespoň 3 měsíce;
5. pacient s alespoň jednou hodnotitelnou lézí podle RECIST 1.1 v části 1-části 3; pacient s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1 v části 4;

6. Přiměřená funkce krevního systému, funkce jater a ledvin:

   1. ANC≥1,5×109/L，PLT≥80×109/L，Hb≥90 g/l;
   2. TBIL≤1,5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN (Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN);
   3. Cr≤1,5×ULN, clearance kreatininu >50 ml/min (výpočet podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
   4. APTT≤1,5×ULN，PT≤1,5×ULN，INR≤1,5×ULN.
7. Fertilní způsobilí pacienti (muži a ženy) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (tj. hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence) během klinického hodnocení a po dobu minimálně 12 týdnů po posledním podání T601; negativní krevní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku (WOCBP) do 7 dnů před zápisem;
8. Dejte informovaný souhlas se studií před testem a dobrovolně podepište písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupili chemoterapii, ozařování, bioterapii, endokrinní terapii, imunoterapii a další protinádorovou léčbu během 4 týdnů před zahájením léčby T601, s výjimkou následujících položek:

   obdrželi nitrosomočovinu nebo mitomycin C během 6 týdnů před zahájením léčby T601; Perorálně užívaný fluorouracil a léky cílené na malé molekuly během 2 týdnů před zahájením léčby T601 nebo během 5 poločasů výše uvedených léků (podle toho, co je delší); Během 2 týdnů před zahájením léčby T601 jste obdrželi čínské léky s protinádorovými indikacemi;

2. Předchozí účast v jiné klinické studii zahrnující IMP s posledním užitím během 4 týdnů před zahájením léčby T601;
3. podstoupili operaci velkého orgánu (kromě biopsie jehlou) nebo závažné trauma během 4 týdnů před zahájením léčby T601;
4. Nežádoucí reakce předchozí protinádorové terapie se ještě nevrátily na CTCAE 5,0 ≤1 (kromě toxicity, kterou výzkumník neposoudil jako žádné bezpečnostní riziko, jako je vypadávání vlasů);
5. Klinické příznaky mozkových metastáz, komprese míchy a rakovinné meningitidy nebo jiné důkazy naznačují, že metastázy v mozku a míše pacienta nebyly pod kontrolou a výzkumník usoudil, že pacient není vhodný pro zařazení. Pacienti s klinickými příznaky suspektními z onemocnění mozku nebo pia mater by měli být vyloučeni vyšetřením CT/MRI;
6. Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systematickou léčbu;
7. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátky HIV;
8. Aktivní chronická hepatitida B (HBV-DNA vyšší než spodní hranice detekce), protilátky proti hepatitidě C pozitivní;
9. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky;

10. Anamnéza závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění:

    1. Ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci;
    2. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, mrtvice nebo jiné kardiovaskulární příhody třídy III nebo vyšší během 6 měsíců;
    3. Srdeční funkce New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %;
    4. Hypertenze nekontrolovaná standardní léčbou;
11. Kožní onemocnění, která vyžadují systematickou léčbu;
12. Pacienti, kteří potřebují dlouhodobé užívání glukokortikoidů (prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní dávka stejného léku) nebo jiná imunosupresiva během období studie nebo během 14 dnů před zahájením léčby T601; Výjimky: lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační léčba glukokortikoidy; Krátkodobé užívání glukokortikoidů k ​​preventivní léčbě (např. prevence alergie na kontrastní látky);
13. Závažná systémová reakce nebo vedlejší účinek po injekci vakcíny v anamnéze;
14. Známá přecitlivělost na 5-FC nebo intolerance na léčbu 5-FC;
15. Známá závislost na alkoholu nebo drogách;
16. Duševní poruchy nebo pacienti neschopní nebo neochotní splnit požadavky protokolu;
17. Těhotné nebo kojící pacientky;
18. Pacienti, kteří, jak určí zkoušející, mají jiná závažná systémová onemocnění nebo laboratorní abnormality nebo jiné důvody, nejsou způsobilí k účasti v této klinické studii.