Studie farmakologického účinku agonisty GPR119 na protiregulaci glukagonu během hypoglykémie indukované inzulínem u diabetes mellitus 1. typu (PHROG)

Kritéria pro zařazení:

Kohorta diabetu 1

1. Věk >20 let
2. Diagnóza T1DM podle kritérií American Diabetes Association (ADA) trvale vyžadující inzulín k přežití
3. Diabetes diagnostika provedena více než 5 let před zařazením
4. Hladiny C-peptidu nalačno < 0,7 ng/ml při současné koncentraci glukózy v plazmě > 90 mg/dl
5. Pro účastnice: souhlasí s tím, že neotěhotní během studie a alespoň 2 týdny po poslední dávce studijního léku. Pro mužské účastníky: souhlasí s tím, že nebude darovat sperma nebo neotěhotní ženu během studie a alespoň 2 týdny po poslední dávce studijního léku.

Kohorta zdravých subjektů

1. Věk >20 let
2. Obecně dobrý zdravotní stav
3. Clearance kreatininu >80 ml/min na základě rovnice MDRD
4. Glukóza nalačno (FBG) >70 mg/dl a <100 mg/dl
5. Bez anamnézy diabetu

Kritéria vyloučení:

1. BMI >30 kg/m2 a <18,5 kg/m2
2. Žádné známky anamnézy, EKG nebo vyšetření symptomatického kardiovaskulárního onemocnění (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo koronární revaskularizace do 6 měsíců, klinicky významné abnormality na EKG, přítomnost kardiostimulátoru, implantovaný srdeční defibrilátor)
3. Důkaz autonomní neuropatie
4. Onemocnění jater (AST nebo ALT > 2,5násobek horní hranice normy)
5. Onemocnění ledvin (kreatinin >1,6 mg/dl nebo odhadovaná GFR <60 ml/min).
6. Dyslipidémie, včetně triglyceridů >500 mg/dl, LDL >200 mg/dl nebo nestabilní hyperlipidémie. Léčba jedním činidlem snižujícím hladinu lipidů je povolena, pokud je stabilní během předchozích 3 měsíců.
7. Anémie (hemoglobin <12 g/dl u mužů, <11 g/dl u žen)
8. Dysfunkce štítné žlázy (potlačení hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), zvýšený TSH <10 µIU/ml, pokud je symptomatický, nebo zvýšený TSH >10 µIU/ml, pokud je asymptomatický)
9. Nekontrolovaná hypertenze (TK >160 mmHg systolický nebo >100 mmHg diastolický) nebo léčba více než 2 antihypertenzivy
10. Anamnéza rakoviny za posledních 5 let (nádory kůže, s výjimkou melanomu, mohou být přijatelné).
11. Historie transplantace orgánů
12. Anamnéza HIV, aktivní hepatitida B nebo C nebo tuberkulóza
13. Těhotenství, kojení nebo 6 měsíců po porodu od plánovaného termínu odběru
14. Ženy ve fertilním věku (jakékoli ženy kromě žen s podvázáním vejcovodů, hysterektomií nebo absencí menstruace > 2 roky) neochotné používat schválenou metodu antikoncepce (jedna lékařsky uznávaná metoda antikoncepce s účinností ≥ 99 %, pokud je používána důsledně a správně: implantovatelná děložní tělísko (IUD), hormonální antikoncepce). Mužští účastníci: neochotní používat vhodnou antikoncepci (např. kondomy) a/nebo jejich partner během studie používá lékařsky uznávanou formu antikoncepce.
15. Historie velké deprese za posledních 5 let
16. Historie poruchy příjmu potravy
17. Historie bariatrické chirurgie
18. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu (> 3 nápoje denně) za posledních 5 let
19. Psychiatrické onemocnění zakazující dodržování protokolu studie
20. Použití perorálních nebo injekčních antihyperglykemických látek: metformin, sulfonylmočoviny, inhibitory DPP IV, inhibitory SGLT-2, thiazolidindiony, akarbóza, analogy GLP-1
21. Současné užívání beta-adrenergních blokátorů nebo jejich užívání bylo ukončeno méně než jeden měsíc před náborem
22. Zahájení nebo změna hormonální substituční terapie během posledních 3 měsíců (včetně, ale bez omezení na hormony štítné žlázy nebo estrogenní substituční terapie)
23. Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že ovlivňují metabolismus glukózy, tuků a/nebo energie během posledních 3 měsíců (např. léčba růstovým hormonem, glukokortikoidy [steroidy], předepsané léky na hubnutí atd.)
24. Současný pracovník noční směny
25. Přítomnost jakéhokoli stavu, který podle názoru zkoušejícího ohrožuje bezpečnost účastníka nebo integritu dat nebo schopnost účastníka dokončit studijní návštěvy Další kritéria vyloučení pro kohortu s diabetem 1.
26. Anamnéza T2DM nebo jakékoli jiné formy diabetu než T1DM
27. Neuvědomování si hypoglykémie hodnocené pomocí skóre GOLD
28. Použití prediktivního režimu pozastavení nízké hladiny glukózy v krvi na inzulínové pumpě nebo hybridního algoritmu s uzavřenou smyčkou pro podávání inzulínu. Pro ty, kteří používají tyto strategie pro každodenní řízení hladiny glukózy v krvi a jsou ochotni se zúčastnit, bude algoritmus zastaven při zápisu, kde to bude možné.
29. Dvě nebo více epizod těžké hypoglykémie za měsíc v posledních šesti měsících.
30. QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy
31. Použití neinzulínových látek ke kontrole hladiny glukózy v krvi.

32. Žádný důkaz středně těžkých nebo těžkých diabetických komplikací retinopatie, nefropatie nebo neuropatie u koncových orgánů. Neproliferativní retinopatie a mikroalbuminura budou povoleny.

    Další vylučovací kritéria pro zdravou kohortu

33. Léčba inzulínem