Estudio de la acción farmacológica de un agonista de GPR119 sobre la contrarregulación del glucagón durante la hipoglucemia inducida por insulina en la diabetes mellitus tipo 1 (PHROG)

Criterios de inclusión:

Cohorte de diabetes tipo 1

1. Edad >20 años
2. Diagnóstico de DM1 según los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) que requieren continuamente insulina para sobrevivir
3. Diagnóstico de diabetes realizado más de 5 años antes de la inscripción
4. Niveles de péptido C en ayunas < 0,7 ng/mL con una concentración de glucosa plasmática concurrente > 90 mg/dL
5. Para participantes femeninas: se compromete a no quedar embarazada durante el estudio y durante al menos 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Para participantes masculinos: acepta no donar esperma o no dejar embarazada a una mujer durante el estudio y durante al menos 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.

Cohorte de sujetos sanos

1. Edad >20 años
2. buena salud general
3. Depuración de creatinina > 80 ml/min según la ecuación MDRD
4. Glucosa en sangre en ayunas (FBG) >70 mg/dL y <100 mg/dL
5. Sin antecedentes de diabetes

Criterio de exclusión:

1. IMC >30 kg/m2 y <18,5 kg/m2
2. Sin evidencia por antecedentes, EKG o exámenes de enfermedad cardiovascular sintomática (angina inestable, infarto de miocardio o revascularización coronaria dentro de los 6 meses, anomalías clínicamente significativas en el EKG, presencia de marcapasos cardíaco, desfibrilador cardíaco implantado)
3. Evidencia de neuropatía autonómica
4. Enfermedad hepática (AST o ALT >2,5 veces el límite superior de lo normal)
5. Enfermedad renal (creatinina > 1,6 mg/dl o FG estimado < 60 ml/min).
6. Dislipidemia, incluyendo triglicéridos > 500 mg/dl, LDL > 200 mg/dl o hiperlipidemia inestable. Se permite el tratamiento con un único agente hipolipemiante si se ha mantenido estable en los 3 meses anteriores.
7. Anemia (hemoglobina <12 g/dl en hombres, <11 g/dl en mujeres)
8. Disfunción tiroidea (hormona estimulante de la tiroides suprimida (TSH), TSH elevada <10 µUI/ml si es sintomática o TSH elevada >10 µUI/ml si es asintomática)
9. Hipertensión no controlada (TA >160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica) o tratamiento con más de 2 medicamentos antihipertensivos
10. Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años (los cánceres de piel, con la excepción del melanoma, pueden ser aceptables).
11. Historia del trasplante de órganos.
12. Antecedentes de VIH, hepatitis B o C activa o tuberculosis
13. Embarazo, lactancia o 6 meses posparto a partir de la fecha prevista de recogida
14. Mujeres en edad fértil (cualquier mujer excepto aquellas con ligadura de trompas, histerectomía o ausencia de menstruación >2 años) que no deseen usar un método anticonceptivo aprobado (un método anticonceptivo médicamente aceptado con ≥99% de efectividad cuando se usa de manera constante y correcta: implante dispositivo uterino (DIU), anticoncepción hormonal). Participantes masculinos: no dispuestos a usar métodos anticonceptivos apropiados (p. preservativos) y/o su pareja utiliza un método anticonceptivo médicamente aceptado durante el estudio.
15. Historia de Depresión Mayor en los últimos 5 años
16. Antecedentes de un trastorno alimentario.
17. Historia de la cirugía bariátrica
18. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol (> 3 tragos por día) en los últimos 5 años
19. Enfermedad psiquiátrica que prohíbe la adherencia al protocolo de estudio
20. Uso de agentes antihiperglucemiantes orales o inyectables: metformina, sulfonilureas, inhibidores de DPP IV, inhibidores de SGLT-2, tiazolidinedionas, acarbosa, análogos de GLP-1
21. El uso actual de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos o su uso se interrumpió menos de un mes antes del reclutamiento
22. Inicio o cambio en la terapia de reemplazo hormonal en los últimos 3 meses (incluida, entre otras, la terapia de reemplazo de hormona tiroidea o estrógeno)
23. Uso de cualquier medicamento que se sabe que influye en el metabolismo de la glucosa, la grasa y/o la energía en los últimos 3 meses (p. ej., terapia con hormona de crecimiento, glucocorticoides [esteroides], medicamentos recetados para bajar de peso, etc.)
24. Trabajador actual del turno de noche
25. Presencia de cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del participante o la integridad de los datos o la capacidad del participante para completar las visitas del estudio Criterios de exclusión adicionales para la cohorte de diabetes tipo 1
26. Antecedentes de DM2 o cualquier forma de diabetes que no sea DM1
27. Desconocimiento de la hipoglucemia evaluado mediante la puntuación GOLD
28. Usar un modo de suspensión predictivo de glucosa en sangre baja en una bomba de insulina o un algoritmo híbrido de circuito cerrado para la administración de insulina. Para aquellos que apliquen estas estrategias para el control diario de la glucosa en sangre y estén dispuestos a participar, el algoritmo se detendrá en el momento de la inscripción siempre que sea posible.
29. Dos o más episodios de hipoglucemia severa por mes en los últimos seis meses.
30. QTcF >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres
31. Uso de agentes no insulínicos para controlar los niveles de glucosa en sangre.

32. No hay evidencia de complicaciones diabéticas moderadas o graves de órganos diana de retinopatía, nefropatía o neuropatía. Se permitirá la retinopatía no proliferativa y la microalbuminura.

    Criterios de exclusión adicionales para la cohorte sana

33. tratamiento con insulina