Studie av den farmakologiske virkningen av en GPR119-agonist på glukagonmotregulering under insulinindusert hypoglykemi ved type 1 diabetes mellitus (PHROG)

Inklusjonskriterier:

Type 1 diabetes kohort

1. Alder >20 år
2. Diagnose av T1DM i henhold til American Diabetes Association (ADA) kriterier som kontinuerlig krever insulin for å overleve
3. Diabetesdiagnose utført mer enn 5 år før innmelding
4. Fastende C-peptidnivåer < 0,7 ng/ml med samtidig plasmaglukosekonsentrasjon > 90 mg/dL
5. For kvinnelige deltakere: godtar å ikke bli gravid under studien og i minst 2 uker etter siste dose av studiemedisinen. For mannlige deltakere: godtar å ikke donere sæd eller ikke gjøre en kvinne gravid under studien og i minst 2 uker etter siste dose av studiemedisinen.

Frisk fagkull

1. Alder >20 år
2. Generelt god helse
3. Kreatininclearance >80 ml/min basert på MDRD-ligning
4. Fastende blodsukker (FBG) >70 mg/dL og <100 mg/dL
5. Ingen historie med diabetes

Ekskluderingskriterier:

1. BMI >30 kg/m2 og <18,5 kg/m2
2. Ingen bevis fra historie, EKG eller undersøkelser av symptomatisk kardiovaskulær sykdom (ustabil angina, hjerteinfarkt eller koronar revaskularisering innen 6 måneder, klinisk signifikante abnormiteter på EKG, tilstedeværelse av pacemaker, implantert hjertedefibrillator)
3. Bevis på autonom nevropati
4. Leversykdom (AST eller ALAT >2,5 ganger øvre normalgrense)
5. Nyresykdom (kreatinin >1,6 mg/dl eller estimert GFR <60 ml/min).
6. Dyslipidemi, inkludert triglyserider >500 mg/dl, LDL >200 mg/dl eller ustabil hyperlipidemi. Behandling med ett enkelt lipidsenkende middel er tillatt dersom det er stabilt i løpet av de siste 3 månedene.
7. Anemi (hemoglobin <12 g/dl hos menn, <11 g/dl hos kvinner)
8. Skjoldbruskkjerteldysfunksjon (undertrykt thyreoideastimulerende hormon (TSH), forhøyet TSH <10 µIU/ml hvis symptomatisk eller forhøyet TSH >10 µIU/ml hvis asymptomatisk)
9. Ukontrollert hypertensjon (BP >160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk) eller behandling med mer enn 2 antihypertensive medisiner
10. Anamnese med kreft de siste 5 årene (hudkreft, med unntak av melanom, kan være akseptabelt).
11. Historie om organtransplantasjon
12. Historie med HIV, aktiv hepatitt B eller C, eller tuberkulose
13. Graviditet, amming eller 6 måneder etter fødselen fra planlagt hentedato
14. Kvinner i fertil alder (alle kvinner unntatt de med tubal ligering, hysterektomi eller fravær av menstruasjon >2 år) som ikke er villige til å bruke en godkjent prevensjonsmetode (en medisinsk akseptert prevensjonsmetode med ≥99 % effektivitet når den brukes konsekvent og riktig: implanterbar livmorapparat (IUD), hormonell prevensjon). Mannlige deltakere: uvillige til å bruke passende prevensjon (f.eks. kondomer) og/eller deres partner bruker en medisinsk akseptert form for prevensjon under studien.
15. Historie om alvorlig depresjon de siste 5 årene
16. Historie om en spiseforstyrrelse
17. Historie om fedmekirurgi
18. Historie med narkotika- eller alkoholmisbruk (> 3 drinker per dag) i løpet av de siste 5 årene
19. Psykiatrisk sykdom som forbyr overholdelse av studieprotokollen
20. Bruk av orale eller injiserbare antihyperglykemiske midler: metformin, sulfonylurea, DPP IV-hemmere, SGLT-2-hemmere, tiazolidindioner, akarbose, GLP-1-analoger
21. Nåværende bruk av beta-adrenerge blokkere eller bruken av dem ble stoppet mindre enn en måned før rekruttering
22. Oppstart eller endring i hormonsubstitusjonsbehandling i løpet av de siste 3 månedene (inkludert, men ikke begrenset til thyreoideahormon eller østrogenerstatningsterapi)
23. Bruk av medisiner som er kjent for å påvirke glukose-, fett- og/eller energimetabolismen i løpet av de siste 3 månedene (f.eks. veksthormonbehandling, glukokortikoider [steroider], foreskrevne medisiner for vekttap, etc.)
24. Nåværende nattskiftarbeider
25. Tilstedeværelse av enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, kompromitterer deltakersikkerhet eller dataintegritet eller deltakerens evne til å gjennomføre studiebesøk Ytterligere eksklusjonskriterier for type 1 diabetes-kohort
26. Anamnese med T2DM eller annen form for diabetes enn T1DM
27. Hypoglykemi-ubevissthet som vurdert ved bruk av GOLD-skåren
28. Bruke en prediktiv lavt blodsukkeravbruddsmodus på en insulinpumpe eller en hybrid lukket sløyfealgoritme for insulintilførsel. For de som bruker disse strategiene for daglig styring av blodsukker og er villige til å delta, vil algoritmen bli stoppet ved registrering der det er mulig.
29. To eller flere episoder med alvorlig hypoglykemi per måned de siste seks månedene.
30. QTcF >450 ms for menn og >470 ms for kvinner
31. Bruk av ikke-insulinmidler for å kontrollere blodsukkernivået.

32. Ingen tegn på moderate eller alvorlige endeorgandiabetiske komplikasjoner av retinopati, nefropati eller nevropati. Ikke-proliferativ retinopati og mikroalbuminura vil være tillatt.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for den friske kohorten

33. Insulinbehandling