Studio dell'azione farmacologica di un agonista GPR119 sulla controregolazione del glucagone durante l'ipoglicemia indotta da insulina nel diabete mellito di tipo 1 (PHROG)

Criterio di inclusione:

Coorte di diabete di tipo 1

1. Età >20 anni
2. Diagnosi di T1DM secondo i criteri dell'American Diabetes Association (ADA) che richiedono continuamente insulina per la sopravvivenza
3. Diagnosi di diabete eseguita più di 5 anni prima dell'arruolamento
4. Livelli di peptide C a digiuno < 0,7 ng/mL con una concomitante concentrazione di glucosio plasmatico > 90 mg/dL
5. Per le partecipanti di sesso femminile: accetta di non rimanere incinta durante lo studio e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per i partecipanti di sesso maschile: accetta di non donare sperma o di non mettere incinta una donna durante lo studio e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Coorte di soggetti sani

1. Età >20 anni
2. Buona salute generale
3. Clearance della creatinina >80 ml/min in base all'equazione MDRD
4. Glicemia a digiuno (FBG) >70 mg/dL e <100 mg/dL
5. Nessuna storia di diabete

Criteri di esclusione:

1. BMI >30 kg/m2 e <18,5 kg/m2
2. Nessuna evidenza da anamnesi, ECG o esami di malattia cardiovascolare sintomatica (angina instabile, infarto del miocardio o rivascolarizzazione coronarica entro 6 mesi, anomalie clinicamente significative all'ECG, presenza di pacemaker cardiaco, defibrillatore cardiaco impiantato)
3. Evidenza di neuropatia autonomica
4. Malattia epatica (AST o ALT > 2,5 volte il limite superiore del normale)
5. Malattia renale (creatinina >1,6 mg/dl o GFR stimato <60 ml/min).
6. Dislipidemia, inclusi trigliceridi >500 mg/dl, LDL >200 mg/dl o iperlipidemia instabile. Il trattamento con un singolo ipolipemizzante è consentito se stabile nei 3 mesi precedenti.
7. Anemia (emoglobina <12 g/dl negli uomini, <11 g/dl nelle donne)
8. Disfunzione tiroidea (ormone stimolante la tiroide (TSH) soppresso, TSH elevato <10 µIU/ml se sintomatico o TSH elevato >10 µIU/ml se asintomatico)
9. Ipertensione incontrollata (PA >160 mmHg sistolica o >100 mmHg diastolica) o trattamento con più di 2 farmaci antipertensivi
10. Anamnesi di cancro negli ultimi 5 anni (i tumori della pelle, ad eccezione del melanoma, possono essere accettabili).
11. Storia del trapianto di organi
12. Storia di HIV, epatite attiva B o C o tubercolosi
13. Gravidanza, allattamento o 6 mesi dopo il parto dalla data prevista per il prelievo
14. Donne in età fertile (qualsiasi donna eccetto quelle con legatura delle tube, isterectomia o assenza di mestruazioni > 2 anni) che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo approvato (un metodo contraccettivo accettato dal punto di vista medico con efficacia ≥99% se utilizzato in modo coerente e corretto: impiantabile dispositivo uterino (IUD), contraccezione ormonale). Partecipanti di sesso maschile: riluttanti a utilizzare una contraccezione appropriata (ad es. preservativi) e/o il loro partner utilizza una forma di contraccezione accettata dal punto di vista medico durante lo studio.
15. Storia della depressione maggiore negli ultimi 5 anni
16. Storia di un disturbo alimentare
17. Storia della chirurgia bariatrica
18. Storia di abuso di droghe o alcol (> 3 drink al giorno) negli ultimi 5 anni
19. Malattia psichiatrica che vieta l'adesione al protocollo di studio
20. Uso di agenti anti-iperglicemici orali o iniettabili: metformina, sulfoniluree, inibitori della DPP IV, inibitori del SGLT-2, tiazolidinedioni, acarbosio, analoghi del GLP-1
21. L'uso corrente di agenti bloccanti beta-adrenergici o il loro uso è stato interrotto meno di un mese prima del reclutamento
22. Inizio o modifica della terapia ormonale sostitutiva negli ultimi 3 mesi (inclusi, ma non limitati a, ormoni tiroidei o terapia sostitutiva con estrogeni)
23. Uso di farmaci noti per influenzare il metabolismo del glucosio, dei grassi e/o dell'energia negli ultimi 3 mesi (ad es. terapia con ormone della crescita, glucocorticoidi [steroidi], farmaci prescritti per la perdita di peso, ecc.)
24. Attuale lavoratore notturno
25. Presenza di qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometta la sicurezza dei partecipanti o l'integrità dei dati o la capacità del partecipante di completare le visite dello studio Criteri di esclusione aggiuntivi per la coorte di diabete di tipo 1
26. Storia di T2DM o qualsiasi forma di diabete diversa da T1DM
27. Inconsapevolezza dell'ipoglicemia valutata utilizzando il punteggio GOLD
28. Utilizzo di una modalità di sospensione predittiva della glicemia bassa su un microinfusore o di un algoritmo ibrido a circuito chiuso per la somministrazione di insulina. Per coloro che applicano queste strategie per la gestione quotidiana della glicemia e che desiderano partecipare, l'algoritmo verrà interrotto all'arruolamento ove possibile.
29. Due o più episodi di grave ipoglicemia al mese negli ultimi sei mesi.
30. QTcF >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine
31. Utilizzo di agenti non insulinici per controllare i livelli di glucosio nel sangue.

32. Nessuna evidenza di complicanze diabetiche d'organo moderate o gravi di retinopatia, nefropatia o neuropatia. Saranno ammesse retinopatia non proliferativa e microalbuminura.

    Ulteriori criteri di esclusione per la coorte sana

33. Trattamento insulinico