Studie av den farmakologiska effekten av en GPR119-agonist på glukagonmotreglering under insulininducerad hypoglykemi vid typ 1-diabetes mellitus (PHROG)

Inklusionskriterier:

Typ 1 diabetes kohort

1. Ålder >20 år
2. Diagnos av T1DM enligt American Diabetes Association (ADA) kriterier som kontinuerligt kräver insulin för överlevnad
3. Diabetesdiagnos utförs mer än 5 år före inskrivning
4. Fastande C-peptidnivåer < 0,7 ng/ml med en samtidig plasmaglukoskoncentration > 90 mg/dL
5. För kvinnliga deltagare: samtycker till att inte bli gravid under studien och i minst 2 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen. För manliga deltagare: går med på att inte donera spermier eller att inte göra en kvinna gravid under studien och i minst 2 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen.

Frisk ämneskohort

1. Ålder >20 år
2. Allmänt god hälsa
3. Kreatininclearance >80 ml/min baserat på MDRD-ekvationen
4. Fastande blodsocker (FBG) >70 mg/dL och <100 mg/dL
5. Ingen historia av diabetes

Exklusions kriterier:

1. BMI >30 kg/m2 och <18,5 kg/m2
2. Inga bevis genom historia, EKG eller undersökningar av symtomatisk hjärt-kärlsjukdom (instabil angina, hjärtinfarkt eller koronar revaskularisering inom 6 månader, kliniskt signifikanta avvikelser på EKG, förekomst av pacemaker, implanterad hjärtdefibrillator)
3. Bevis på autonom neuropati
4. Leversjukdom (AST eller ALAT >2,5 gånger den övre normalgränsen)
5. Njursjukdom (kreatinin >1,6 mg/dl eller uppskattad GFR <60 ml/min).
6. Dyslipidemi, inklusive triglycerider >500 mg/dl, LDL >200 mg/dl eller instabil hyperlipidemi. Behandling med ett enda lipidsänkande medel är tillåten om den är stabil under de senaste 3 månaderna.
7. Anemi (hemoglobin <12 g/dl hos män, <11 g/dl hos kvinnor)
8. Sköldkörteldysfunktion (undertryckt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), förhöjt TSH <10 µIU/ml om symtomatisk eller förhöjt TSH >10 µIU/ml om asymptomatisk)
9. Okontrollerad hypertoni (BP >160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk) eller behandling med mer än 2 antihypertensiva läkemedel
10. Historik av cancer under de senaste 5 åren (hudcancer, med undantag för melanom, kan vara acceptabelt).
11. Historia om organtransplantation
12. Historik av HIV, aktiv hepatit B eller C, eller tuberkulos
13. Graviditet, amning eller 6 månader efter förlossningen från det planerade insamlingsdatumet
14. Kvinnor i fertil ålder (alla kvinnor utom de med tubal ligering, hysterektomi eller frånvaro av menstruation >2 år) som inte vill använda en godkänd preventivmetod (en medicinskt accepterad preventivmetod med ≥99 % effektivitet när den används konsekvent och korrekt: implanterbar livmoderapparat (spiral), hormonell preventivmedel). Manliga deltagare: ovilliga att använda lämpligt preventivmedel (t.ex. kondomer) och/eller deras partner använder en medicinskt accepterad form av preventivmedel under studien.
15. Historik av allvarlig depression under de senaste 5 åren
16. Historik om en ätstörning
17. Historia av bariatrisk kirurgi
18. Historik av drog- eller alkoholmissbruk (> 3 drinkar per dag) under de senaste 5 åren
19. Psykiatrisk sjukdom som förbjuder efterlevnad av studieprotokoll
20. Användning av orala eller injicerbara antihyperglykemiska medel: metformin, sulfonylurea, DPP IV-hämmare, SGLT-2-hämmare, tiazolidindioner, akarbos, GLP-1-analoger
21. Nuvarande användning av beta-adrenerga blockerande medel eller deras användning avbröts mindre än en månad före rekryteringen
22. Initiering eller förändring av hormonersättningsterapi under de senaste 3 månaderna (inklusive men inte begränsat till sköldkörtelhormon eller östrogenersättningsterapi)
23. Användning av mediciner som är kända för att påverka glukos-, fett- och/eller energimetabolismen under de senaste 3 månaderna (t.ex. tillväxthormonbehandling, glukokortikoider [steroider], förskrivna läkemedel för viktminskning, etc.)
24. Nuvarande nattskiftsarbetare
25. Förekomst av något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, äventyrar deltagarnas säkerhet eller dataintegritet eller deltagarens förmåga att genomföra studiebesök Ytterligare uteslutningskriterier för typ 1-diabeteskohort
26. Historik av T2DM eller någon annan form av diabetes än T1DM
27. Hypoglykemi omedvetenhet som bedömts med hjälp av GOLD poäng
28. Använder ett förutsägande lågt blodsockeravstängningsläge på en insulinpump eller en hybrid algoritm med sluten slinga för insulintillförsel. För dem som tillämpar dessa strategier för daglig hantering av blodsocker och är villiga att delta, kommer algoritmen att stoppas vid registreringen där det är möjligt.
29. Två eller flera episoder av allvarlig hypoglykemi per månad under de senaste sex månaderna.
30. QTcF >450 ms för män och >470 ms för kvinnor
31. Använda icke-insulinmedel för att kontrollera blodsockernivåerna.

32. Inga tecken på måttliga eller svåra end-organ diabetiska komplikationer av retinopati, nefropati eller neuropati. Icke-proliferativ retinopati och mikroalbuminura kommer att tillåtas.

    Ytterligare uteslutningskriterier för den friska kohorten

33. Insulinbehandling