Étude de l'action pharmacologique d'un agoniste du GPR119 sur la contre-régulation du glucagon au cours de l'hypoglycémie induite par l'insuline dans le diabète sucré de type 1 (PHROG)

Critère d'intégration:

Cohorte du diabète de type 1

1. Âge >20 ans
2. Diagnostic du DT1 selon les critères de l'American Diabetes Association (ADA) nécessitant en permanence de l'insuline pour la survie
3. Diagnostic de diabète effectué plus de 5 ans avant l'inscription
4. Taux de peptide C à jeun < 0,7 ng/mL avec une concentration de glucose plasmatique simultanée > 90 mg/dL
5. Pour les participantes : s'engage à ne pas tomber enceinte pendant l'étude et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les participants masculins : s'engage à ne pas donner de sperme ou à ne pas mettre une femme enceinte pendant l'étude et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.

Cohorte de sujets sains

1. Âge >20 ans
2. Bonne santé générale
3. Clairance de la créatinine > 80 mL/min selon l'équation MDRD
4. Glycémie à jeun (FBG) > 70 mg/dL et < 100 mg/dL
5. Aucun antécédent de diabète

Critère d'exclusion:

1. IMC >30 kg/m2 et <18,5 kg/m2
2. Aucune preuve par les antécédents, l'électrocardiogramme ou les examens de maladie cardiovasculaire symptomatique (angor instable, infarctus du myocarde ou revascularisation coronarienne dans les 6 mois, anomalies cliniquement significatives à l'électrocardiogramme, présence d'un stimulateur cardiaque, défibrillateur cardiaque implanté)
3. Preuve de neuropathie autonome
4. Maladie hépatique (AST ou ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale)
5. Maladie rénale (créatinine > 1,6 mg/dl ou DFG estimé < 60 ml/min).
6. Dyslipidémie, y compris triglycérides > 500 mg/dl, LDL > 200 mg/dl ou hyperlipidémie instable. Le traitement avec un seul agent hypolipémiant est autorisé si stable dans les 3 mois précédents.
7. Anémie (hémoglobine <12 g/dl chez les hommes, <11 g/dl chez les femmes)
8. Dysfonctionnement thyroïdien (hormone stimulant la thyroïde (TSH) supprimée, TSH élevée < 10 µUI/ml si symptomatique ou TSH élevée > 10 µUI/ml si asymptomatique)
9. Hypertension non contrôlée (TA > 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique) ou traitement avec plus de 2 médicaments antihypertenseurs
10. Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années (les cancers de la peau, à l'exception du mélanome, peuvent être acceptables).
11. Histoire de la greffe d'organe
12. Antécédents de VIH, d'hépatite B ou C active ou de tuberculose
13. Grossesse, allaitement ou 6 mois post-partum à partir de la date prévue de collecte
14. Femmes en âge de procréer (toutes les femmes sauf celles qui ont subi une ligature des trompes, une hystérectomie ou une absence de règles > 2 ans) qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception approuvée (une méthode de contraception médicalement acceptée avec une efficacité ≥ 99 % lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement : implantable dispositif utérin (DIU), contraception hormonale). Participants de sexe masculin : ne souhaitent pas utiliser une contraception appropriée (par ex. préservatifs) et/ou leur partenaire utilise une forme de contraception médicalement acceptée pendant l'étude.
15. Antécédents de dépression majeure au cours des 5 dernières années
16. Histoire d'un trouble de l'alimentation
17. Histoire de la chirurgie bariatrique
18. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool (> 3 verres par jour) au cours des 5 dernières années
19. Maladie psychiatrique interdisant le respect du protocole d'étude
20. Utilisation d'anti-hyperglycémiants oraux ou injectables : metformine, sulfonylurées, inhibiteurs de la DPP IV, inhibiteurs du SGLT-2, thiazolidinediones, acarbose, analogues du GLP-1
21. Utilisation actuelle d'agents bêta-bloquants ou leur utilisation a été arrêtée moins d'un mois avant le recrutement
22. Initiation ou modification d'un traitement hormonal substitutif au cours des 3 derniers mois (y compris, mais sans s'y limiter, l'hormonothérapie thyroïdienne ou le traitement substitutif des œstrogènes)
23. Utilisation de tout médicament connu pour influencer le métabolisme du glucose, des graisses et/ou de l'énergie au cours des 3 derniers mois (par exemple, traitement par hormone de croissance, glucocorticoïdes [stéroïdes], médicaments prescrits pour perdre du poids, etc.)
24. Travailleur de nuit actuel
25. Présence de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromet la sécurité des participants ou l'intégrité des données ou la capacité du participant à effectuer des visites d'étude Critères d'exclusion supplémentaires pour la cohorte de diabète de type 1
26. Antécédents de DT2 ou de toute forme de diabète autre que le DT1
27. Ignorance de l'hypoglycémie évaluée à l'aide du score GOLD
28. Utilisation d'un mode de suspension prédictif d'hypoglycémie sur une pompe à insuline ou d'un algorithme hybride en boucle fermée pour l'administration d'insuline. Pour ceux qui appliquent ces stratégies pour la gestion quotidienne de la glycémie et qui souhaitent participer, l'algorithme sera arrêté lors de l'inscription dans la mesure du possible.
29. Au moins deux épisodes d'hypoglycémie grave par mois au cours des six derniers mois.
30. QTcF > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes
31. Utilisation d'agents non insuliniques pour contrôler la glycémie.

32. Aucune preuve de complications diabétiques modérées ou graves des organes cibles de la rétinopathie, de la néphropathie ou de la neuropathie. La rétinopathie non proliférative et la microalbuminure seront autorisées.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour la cohorte saine

33. Traitement à l'insuline