Untersuchung der pharmakologischen Wirkung eines GPR119-Agonisten auf die Glucagon-Gegenregulation während insulininduzierter Hypoglykämie bei Typ-1-Diabetes mellitus (PHROG)

Einschlusskriterien:

Typ-1-Diabetes-Kohorte

1. Alter >20 Jahre
2. Diagnose von T1DM gemäß den Kriterien der American Diabetes Association (ADA), die kontinuierlich Insulin zum Überleben erfordern
3. Diabetesdiagnose mehr als 5 Jahre vor der Einschreibung durchgeführt
4. Nüchtern-C-Peptidspiegel < 0,7 ng/ml bei gleichzeitiger Plasmaglukosekonzentration > 90 mg/dl
5. Für weibliche Teilnehmer: stimmt zu, während der Studie und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht schwanger zu werden. Für männliche Teilnehmer: stimmt zu, während der Studie und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden oder eine Frau nicht zu schwängern.

Gesunde Probandenkohorte

1. Alter >20 Jahre
2. Allgemein gute Gesundheit
3. Kreatinin-Clearance >80 ml/min basierend auf der MDRD-Gleichung
4. Nüchternblutzucker (FBG) >70 mg/dl und <100 mg/dl
5. Keine Vorgeschichte von Diabetes

Ausschlusskriterien:

1. BMI >30 kg/m2 und <18,5 kg/m2
2. Keine Hinweise durch Anamnese, EKG oder Untersuchungen auf eine symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankung (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder koronare Revaskularisation innerhalb von 6 Monaten, klinisch signifikante Anomalien im EKG, Vorhandensein eines Herzschrittmachers, implantierter Herzdefibrillator)
3. Nachweis einer autonomen Neuropathie
4. Lebererkrankung (AST oder ALT > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts)
5. Nierenerkrankung (Kreatinin > 1,6 mg/dl oder geschätzte GFR < 60 ml/min).
6. Dyslipidämie, einschließlich Triglyceride >500 mg/dl, LDL >200 mg/dl oder instabile Hyperlipidämie. Die Behandlung mit einem einzigen lipidsenkenden Mittel ist erlaubt, wenn es innerhalb der letzten 3 Monate stabil war.
7. Anämie (Hämoglobin <12 g/dl bei Männern, <11 g/dl bei Frauen)
8. Schilddrüsenfunktionsstörung (supprimiertes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), erhöhter TSH-Wert < 10 µIU/ml, wenn symptomatisch oder erhöhter TSH-Wert > 10 µIU/ml, wenn asymptomatisch)
9. Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck >160 mmHg systolisch oder >100 mmHg diastolisch) oder Behandlung mit mehr als 2 blutdrucksenkenden Medikamenten
10. Vorgeschichte von Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre (Hautkrebs, mit Ausnahme von Melanomen, kann akzeptabel sein).
11. Geschichte der Organtransplantation
12. Vorgeschichte von HIV, aktiver Hepatitis B oder C oder Tuberkulose
13. Schwangerschaft, Stillzeit oder 6 Monate nach der Geburt ab dem geplanten Entnahmedatum
14. Frauen im gebärfähigen Alter (alle Frauen mit Ausnahme von Frauen mit Tubenligatur, Hysterektomie oder ausbleibender Menstruation > 2 Jahre), die nicht bereit sind, eine zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden (eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode mit einer Wirksamkeit von ≥ 99 % bei konsequenter und korrekter Anwendung: implantierbar). Uterusprothese (IUP), hormonelle Verhütung). Männliche Teilnehmer: nicht bereit, geeignete Verhütungsmittel zu verwenden (z. Kondome) und/oder ihr Partner verwendet während der Studie eine medizinisch anerkannte Form der Empfängnisverhütung.
15. Geschichte der Major Depression in den letzten 5 Jahren
16. Vorgeschichte einer Essstörung
17. Geschichte der bariatrischen Chirurgie
18. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch (> 3 Getränke pro Tag) innerhalb der letzten 5 Jahre
19. Psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung des Studienprotokolls verhindert
20. Verwendung von oralen oder injizierbaren antihyperglykämischen Mitteln: Metformin, Sulfonylharnstoffe, DPP-IV-Hemmer, SGLT-2-Hemmer, Thiazolidindione, Acarbose, GLP-1-Analoga
21. Die aktuelle Anwendung von Betablockern oder ihre Anwendung wurde weniger als einen Monat vor der Rekrutierung beendet
22. Beginn oder Änderung einer Hormonersatztherapie innerhalb der letzten 3 Monate (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schilddrüsenhormon- oder Östrogenersatztherapie)
23. Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie den Glukose-, Fett- und/oder Energiestoffwechsel innerhalb der letzten 3 Monate beeinflussen (z. B. Wachstumshormontherapie, Glukokortikoide [Steroide], verschriebene Medikamente zur Gewichtsabnahme usw.)
24. Aktueller Nachtschichtarbeiter
25. Vorhandensein einer Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit oder Datenintegrität des Teilnehmers oder die Fähigkeit des Teilnehmers, Studienbesuche abzuschließen, beeinträchtigt Zusätzliche Ausschlusskriterien für Typ-1-Diabetes-Kohorte
26. Vorgeschichte von T2DM oder einer anderen Form von Diabetes als T1DM
27. Hypoglykämie-Bewusstsein, bewertet anhand des GOLD-Scores
28. Verwenden eines prädiktiven Unterbrechungsmodus für niedrigen Blutzucker auf einer Insulinpumpe oder eines hybriden Closed-Loop-Algorithmus für die Insulinabgabe. Für diejenigen, die diese Strategien für das tägliche Blutzuckermanagement anwenden und zur Teilnahme bereit sind, wird der Algorithmus nach Möglichkeit bei der Registrierung gestoppt.
29. Zwei oder mehr Episoden schwerer Hypoglykämie pro Monat in den letzten sechs Monaten.
30. QTcF > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen
31. Verwendung von Nicht-Insulin-Mitteln zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels.

32. Kein Hinweis auf mittelschwere oder schwere diabetische Endorgankomplikationen wie Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathie. Nicht-proliferative Retinopathie und Mikroalbuminura sind erlaubt.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für die gesunde Kohorte

33. Insulinbehandlung