Otevřená studie INV-1120 jako samostatné látky a v kombinaci s pembrolizumabem u dospělých pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. písemný informovaný souhlas podle místních směrnic, podepsaný a datovaný pacientem před provedením jakýchkoli postupů, odběrů vzorků nebo analýz specifických pro studii;
2. Pacientovi musí být v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥18 let;
3. skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
4. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory, které progredovaly při standardní terapii nebo po ní nebo pro něž neexistuje žádná standardní terapie;
5. Pacienti s očekávanou délkou života ≥ 3 měsíce;
6. Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), podle RECIST v1.1. Nádorové léze, které byly ozařovány ≥ 4 týdny před zahájením léčby a následně u nich byla zdokumentována progrese, mohou být vybrány jako cílové léze, pokud neexistují měřitelné léze, které nebyly ozářeny;
7. Pacienti, jejichž laboratorní údaje při screeningu splňují přijatelná kritéria pro kostní dřeň, funkci jater a funkci ledvin.
8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít během screeningu negativní těhotenský test z moči. Žena je považována za plodnou (plodnou) po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Mohou být zahrnuty ženy po menopauze;

9. Od pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku a pacientek ve fertilním věku se požaduje, aby během své účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používali dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody. Lékařsky přijatelná antikoncepce zahrnuje:

   • Hormonální metody (je třeba zahájit alespoň 1 měsíc před první dávkou studovaného léku):
   • Bariérové ​​metody:
   • Abstinence, definovaná jako zdržení se pohlavního styku
10. Pacienti mužského pohlaví se také musí zdržet darování spermatu z první dávky studovaného léčiva do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva;
11. Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorálně podávané léky.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza (≤ 5 let) nebo současný důkaz rakoviny, která je histologicky odlišná od zkoumané rakoviny, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, povrchových neinvazivních nádorů močového měchýře nebo kurativně léčeného nemelanomového kožního karcinomu stadia I. Pacienti s hepatocelulárním karcinomem budou vyloučeni z fáze 1b eskalace dávky;
2. Známá závažná alergie na zkoumané léčivo nebo pomocné látky (mikrokrystalická celulóza);
3. Těžké autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně významných probíhajících imunitně podmíněných nežádoucích účinků předchozí imunoonkologické terapie) nebo autoimunitní porucha, která vyžaduje chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy v imunosupresivních dávkách (prednison >10 mg/den nebo ekvivalent);
4. Známé maligní onemocnění centrálního nervového systému jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku – definované jako metastázy léčené chirurgicky, chirurgickým zákrokem plus radioterapií nebo radioterapií samotnou, bez známek progrese nebo krvácení a bez jakýchkoli systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 4 týdnů před podepsání souhlasu;
5. Anamnéza (do 4 týdnů od zahájení léčby) nebo známky aktivních infekcí (stupeň ≥2);
6. Séropozitivní stav na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) kdykoli před zahájením léčby: Testování séropozitivního stavu během screeningu bude na uvážení zkoušejícího u pacientů bez dříve hlášené výsledky;
7. Anamnéza nebo důkaz jakýchkoli závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů nebo jiných stavů, které by podle názoru zkoušejícího a sponzora mohly ovlivnit účast pacienta ve studii, jako je jakákoli porucha nebo chirurgický zákrok, který by mohl ovlivnit vstřebávání studovaného léku z gastrointestinálního traktu.
8. Anamnéza (≤ 6 měsíců před zahájením léčby) nebo prokázaný některý z následujících příznaků: akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka;

9. Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významnými srdečními chorobami, včetně některého z následujících:

   • Vrozený syndrom dlouhého QT;
   • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti se sinusovou arytmií nebo chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí v nepřítomnosti jiných srdečních abnormalit);
   • LVEF < 50 % podle ECHO nebo MUGA;
   • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je známé městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association (NYHA);
10. Pacienti s QT intervalem ≥470 ms u žen a ≥450 ms u mužů při screeningu pomocí Fridericiova vzorce (stanoveno jako průměr 3 hodnot QTcF ze screeningového trojitého EKG získaného s odpovídající kvalitou);
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
12. WOCBP a sexuálně aktivní plodní muži s partnerkami WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studovaného léku, během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studie lék;
13. Mužský pacient, který plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku;
14. Nebylo obnoveno z toxicity z předchozí protinádorové léčby na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 (s výjimkou toxicit, které nejsou klinicky významné, jako je alopecie, změna barvy kůže).
15. Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu;
16. Použití systémové protinádorové látky (kromě agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), bisfosfonátů a denosumabu) nebo hodnoceného léku ≤ 28 dní nebo pět poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby;
17. Radiační terapie ≤ 28 dnů před první dávkou studované léčby nebo pravděpodobně bude vyžadovat radiační terapii kdykoli do 30 dnů po poslední dávce studované léčby, s výjimkou paliativní radiační terapie omezené na necílové kostní léze;
18. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zařazením nebo operace s pokračujícími pooperačními komplikacemi);
19. Transfuze krevních destiček v anamnéze ≤ 2 týdny před zahájením léčby;
20. Pacienti, kteří začnou užívat erytropoetin nebo faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), pegfilgrastim nebo filgrastim ≤3 týdny před screeningem;
21. Pacienti užívající léky, o nichž je známo, že mají významné riziko způsobení Torsades de Pointes. Pacienti, kteří vysadili kteroukoli z těchto medikací, musí mít před první dávkou studovaného léku vymývací období alespoň 7 dní nebo alespoň 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší).
22. Anamnéza užívání H2 blokátorů (<24 hodin před první dávkou studované léčby a během studie) a inhibitorů protonové pumpy (<5 dní před první dávkou studované léčby a během studie).

23. Pacienti s nedávnou (v posledních 12 měsících) anamnézou nebo jsou v současné době léčeni pro gastroezofageální vřed.

    Na pacienty zařazené do fáze 1b se budou vztahovat následující další kritéria vyloučení:

24. byla přerušena léčba z důvodu imunitně podmíněného (irAE) stupně 3 nebo vyššího z předchozí anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látky nebo s látkou zaměřenou na jinou stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX40, CD137) (pouze pro expanzi dávky).
25. Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 30 dnů od podání hodnocených produktů.
26. Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno.
27. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
28. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění nebo radiační pneumonitidu.