Uno studio in aperto su INV-1120 come agente singolo e in combinazione con pembrolizumab in pazienti adulti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto, secondo le linee guida locali, firmato e datato dal paziente prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio;
2. Il paziente deve avere ≥18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF);
3. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
4. Pazienti con tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente che sono progrediti durante o dopo la terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard;
5. Pazienti con aspettativa di vita ≥3 mesi;
6. Pazienti con almeno una lesione misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI), secondo RECIST v1.1. Le lesioni tumorali che sono state irradiate ≥4 settimane prima dell'inizio del trattamento e che successivamente hanno avuto una progressione documentata, possono essere scelte come lesioni target in assenza di lesioni misurabili che non sono state irradiate;
7. Pazienti i cui dati di laboratorio allo screening soddisfano i criteri accettabili per midollo osseo, funzionalità epatica e funzionalità renale.
8. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo durante lo screening. Una donna è considerata potenzialmente fertile (fertile) dopo il menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Le donne in postmenopausa possono essere incluse;

9. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. La contraccezione accettabile dal punto di vista medico include:

   • Metodi ormonali (devono essere stati istituiti almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio):
   • Metodi di barriera:
   • Astinenza, definita come l'astensione dal rapporto sessuale
10. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
11. I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale.

Criteri di esclusione:

1. - Anamnesi (≤5 anni) o evidenza attuale di cancro istologicamente distinto dal cancro in studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori della vescica superficiali non invasivi o cancro della pelle non melanoma di stadio I trattato curativamente. I pazienti con carcinoma epatocellulare saranno esclusi dall'escalation della dose di Fase 1b;
2. Allergia grave nota al farmaco sperimentale o agli eccipienti (cellulosa microcristallina);
3. Anamnesi di grave malattia autoimmune (inclusi significativi eventi avversi immuno-correlati in corso di una precedente terapia immuno-oncologica) o disturbo autoimmune che richiede un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi a dosi immunosoppressive (prednisone > 10 mg/die o equivalente);
4. Malattia maligna nota del sistema nervoso centrale diversa dalle metastasi cerebrali trattate, stabili dal punto di vista neurologico - definite come metastasi che sono state trattate mediante intervento chirurgico, intervento chirurgico più radioterapia o radioterapia da sola, senza evidenza di progressione o emorragia e senza corticosteroidi sistemici per almeno 4 settimane prima firmare il consenso;
5. Anamnesi (entro 4 settimane dall'inizio del trattamento) o evidenza di infezioni attive (Grado ≥2);
6. Stato sieropositivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento: il test per lo stato sieropositivo durante lo screening sarà a discrezione dello sperimentatore nei pazienti senza risultati precedentemente riportati;
7. Anamnesi o evidenza di eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e dello Sponsor, potrebbero influenzare la partecipazione del paziente allo studio, come qualsiasi disturbo o procedura chirurgica che potrebbe influire sull'assorbimento del farmaco oggetto dello studio dal tratto gastrointestinale.
8. Anamnesi (≤6 mesi prima dell'inizio del trattamento) o evidenza di uno qualsiasi dei seguenti: infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, bypass coronarico, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio;

9. Pazienti con funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

   • Sindrome congenita del QT lungo;
   • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili pazienti con aritmia sinusale o fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache);
   • LVEF < 50% da ECHO o MUGA;
   • Altre malattie cardiache clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia nota New York Heart Association (NYHA) Classe III-IV;
10. Pazienti con intervallo QT ≥470 msec nelle femmine e ≥450 msec nei maschi allo screening utilizzando la formula di Fridericia (determinata come media di 3 valori QTcF dall'ECG triplicato di screening ottenuto con qualità adeguata);
11. Donne in gravidanza o allattamento.
12. WOCBP e uomini fertili sessualmente attivi con partner WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di studio farmaco;
13. Paziente di sesso maschile che prevede di concepire un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio;
14. Non recuperato dalla tossicità dalla precedente terapia antitumorale al basale o al grado 1 (ad eccezione delle tossicità che non sono clinicamente significative come alopecia, scolorimento della pelle).
15. Anamnesi di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido;
16. Uso di agenti antitumorali sistemici (eccetto agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), bifosfonati e denosumab) o farmaci sperimentali ≤28 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più lunga prima della prima dose del trattamento in studio;
17. Radioterapia ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o probabile che richieda radioterapia in qualsiasi momento fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa limitata a lesioni ossee non bersaglio;
18. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o intervento chirurgico con complicanze postoperatorie in corso);
19. Storia di trasfusione di piastrine ≤2 settimane prima dell'inizio del trattamento;
20. Pazienti che iniziano l'eritropoietina o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), pegfilgrastim o filgrastim ≤3 settimane prima dello screening;
21. Pazienti che assumono farmaci noti per avere un rischio significativo di causare torsioni di punta. I pazienti che hanno interrotto uno qualsiasi di questi farmaci devono avere un periodo di wash-out di almeno 7 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
22. Storia di utilizzo di anti-H2 (<24 ore prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio) e inibitori della pompa protonica (<5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio).

23. Pazienti con anamnesi recente (negli ultimi 12 mesi) o attualmente in trattamento per ulcera gastroesofagea.

    I seguenti criteri di esclusione aggiuntivi si applicheranno ai pazienti che si arruolano nella Fase 1b:

24. È stato interrotto il trattamento a causa di un grado 3 o superiore immuno-correlato (irAE) da un precedente agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro stimolatore o co-inibitore Recettore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX40, CD137) (solo per l'espansione della dose).
25. Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione di prodotti sperimentali.
26. - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
27. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
28. Ha una storia di polmonite (non infettiva) / malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso / malattia polmonare interstiziale o polmonite da radiazioni.