Um estudo aberto de INV-1120 como agente único e em combinação com pembrolizumabe em pacientes adultos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado e datado pelo paciente antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises;
2. O paciente deve ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE);
3. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
4. Pacientes com tumores sólidos avançados histologicamente ou citologicamente confirmados que progrediram durante ou após a terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão;
5. Pacientes com expectativa de vida ≥3 meses;
6. Pacientes com pelo menos uma lesão mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), de acordo com RECIST v1.1. As lesões tumorais que foram irradiadas ≥4 semanas antes do início do tratamento e tiveram subsequentemente progressão documentada podem ser escolhidas como lesões-alvo na ausência de lesões mensuráveis ​​que não tenham sido irradiadas;
7. Pacientes cujos dados laboratoriais na triagem atendem aos critérios aceitáveis ​​para medula óssea, função hepática e função renal.
8. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina negativo durante a triagem. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (fértil) após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Mulheres na pós-menopausa podem ser incluídas;

9. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 3 meses após a última dose. A contracepção medicamente aceitável inclui:

   • Métodos hormonais (precisa ter sido instituído pelo menos 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo):
   • Métodos de barreira:
   • Abstinência, definida como abster-se de relações sexuais
10. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma desde a primeira dose do medicamento do estudo até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo;
11. Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação administrada por via oral.

Critério de exclusão:

1. História (≤5 anos) ou evidência atual de câncer que é histologicamente distinto do câncer em estudo, exceto para carcinoma cervical in situ, tumores de bexiga superficiais não invasivos ou câncer de pele não melanoma de estágio I tratado curativamente. Pacientes com carcinoma hepatocelular serão excluídos do escalonamento de dose da Fase 1b;
2. Alergia grave conhecida ao medicamento em investigação ou excipientes (celulose microcristalina);
3. História de doença autoimune grave (incluindo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico em curso significativos de terapia imuno-oncológica anterior) ou distúrbio autoimune que requer tratamento crônico com corticosteroides sistêmicos em doses imunossupressoras (prednisona > 10 mg/dia ou equivalente);
4. Doença maligna conhecida do sistema nervoso central, exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases tratadas por cirurgia, cirurgia mais radioterapia ou apenas radioterapia, sem evidência de progressão ou hemorragia e sem corticosteróides sistêmicos por pelo menos 4 semanas antes da assinar o consentimento;
5. Histórico (dentro de 4 semanas após o início do tratamento) ou evidência de infecções ativas (Grau ≥2);
6. Status soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) a qualquer momento antes do início do tratamento: O teste para status soropositivo durante a triagem ficará a critério do investigador em pacientes sem resultados relatados anteriormente;
7. Histórico ou evidência de quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que, na opinião do Investigador e do Patrocinador, possam afetar a participação do paciente no estudo, como qualquer distúrbio ou procedimento cirúrgico que possa afetar a absorção do medicamento do estudo do trato gastrointestinal.
8. Histórico (≤6 meses antes do início do tratamento) ou evidência de qualquer um dos seguintes: infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, enxerto de revascularização do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório;

9. Pacientes com função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Síndrome do QT longo congênito;
   • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com arritmia sinusal ou fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis);
   • FEVE < 50% por ECO ou MUGA;
   • Outra doença cardíaca clinicamente significativa, como insuficiência cardíaca congestiva conhecida Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA);
10. Pacientes com intervalo QT ≥470 ms em mulheres e ≥450 ms em homens na triagem usando a fórmula de Fridericia (determinada como a média de 3 valores de QTcF do ECG triplicado de triagem obtido com qualidade adequada);
11. Mulheres grávidas ou amamentando.
12. WOCBP e homens férteis sexualmente ativos com parceiros WOCBP que não desejam ou não podem usar um método de contracepção aceitável para evitar a gravidez por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo, durante o estudo e por 3 meses após a última dose do estudo medicamento;
13. Paciente do sexo masculino que planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo;
14. Não recuperado da toxicidade da terapia anticancerígena anterior até a linha de base ou Grau 1 (exceto toxicidades que não são clinicamente significativas, como alopecia, descoloração da pele).
15. História de transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido;
16. Uso de agente anticancerígeno sistêmico (exceto agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), bisfosfonatos e denosumabe) ou medicamento experimental ≤ 28 dias ou cinco meias-vidas, o que for maior antes da primeira dose do tratamento do estudo;
17. Radioterapia ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo, ou provavelmente requerendo radioterapia a qualquer momento até 30 dias após a última dose do tratamento em estudo, exceto para radioterapia paliativa limitada a lesões ósseas não alvo;
18. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição ou cirurgia com complicações pós-operatórias contínuas);
19. História de transfusão de plaquetas ≤2 semanas antes do início do tratamento;
20. Pacientes que iniciam eritropoetina ou fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), pegfilgrastim ou filgrastim ≤3 semanas antes da triagem;
21. Pacientes que tomam medicamentos conhecidos por terem um risco significativo de causar Torsades de Pointes. Os pacientes que interromperam qualquer um desses medicamentos devem ter um período de wash-out de pelo menos 7 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
22. Histórico de uso de bloqueadores H2 (<24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo) e inibidores da bomba de prótons (<5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo).

23. Pacientes com história recente (nos últimos 12 meses) ou atualmente em tratamento para úlcera gastroesofágica.

    Os seguintes critérios de exclusão adicionais serão aplicados aos pacientes inscritos na Fase 1b:

24. Foram descontinuados o tratamento devido a um grau 3 ou superior relacionado à imunidade (irAE) de um agente anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 anterior ou com um agente direcionado a outro estimulador ou co-inibitório Receptor de células T (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137) (somente para expansão de dose).
25. O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 30 dias após a administração de produtos experimentais.
26. Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: A administração de vacinas mortas é permitida.
27. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
28. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual/doença pulmonar intersticial ou pneumonite por radiação.