Studie k hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti SX-682 v kombinaci s nivolumabem jako udržovací terapie u pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA

1. Předmětům musí být vysvětlena povaha studie
2. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, farmakokinetické odběry, biopsie studie a další požadavky studie.
3. Subjekty (nebo přijatelný zástupce) musí poskytnout podepsaný a datovaný IRB/IEC schválený písemný informovaný souhlas (ICF) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi jak pro studii, tak pro průzkumnou analýzu biomarkerů získanou prostřednictvím párových biopsií.
4. Subjekty (nebo přijatelný zástupce) musí poskytnout podepsané a datované oprávnění zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA).
5. Autorizaci ICF a HIPAA je nutné získat před provedením a procedurami, které nejsou součástí běžné péče o subjekt.
6. Po podepsání ICF a autorizace HIPAA budou subjekty hodnoceny z hlediska způsobilosti ke studii během období screeningu (ne více než 28 dní před podáním studijního léku) podle následujících dalších kritérií pro zařazení/vyloučení:

Studijní populační kritéria/kritéria začlenění

1. Muži nebo ženy ve věku alespoň 18 let
2. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický duktální adenokarcinom pankreatu
3. Dokončení alespoň 16týdenní chemoterapie první linie bez známek progrese onemocnění
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Musí mít měřitelné onemocnění s alespoň 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí na iRECIST

6. Screeningové laboratorní hodnoty během 14 dnů před první dávkou studovaného léku:

   WBC ≥ 3000/µL Neutrofily ≥ 1500/µL Krevní destičky ≥ 100 000>µL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl v nepřítomnosti krevní transfuze Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl AST/2ALT, játra bez jaterních metastáz ≤ U subjektu

   • 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl sa≤ 3,0 mg/dl pro subjekty s Gilbertovou chorobou INR nebo PT ≤ 1,5 x ULN, pokud nedostávají antikoagulační léčbu aPTT nebo PTT ≤ 1,5 x ULN, pokud nedostávají antikoagulační terapii
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů podle posouzení ošetřujícího lékaře.
8. Pacient musí souhlasit s výchozími a léčebnými biopsiemi
9. Pacienti musí mít základní pulzní oxymetrii ≥ 90 % na vzduchu v místnosti

Kritéria vyloučení:

Výjimky pro cílové choroby:

Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly léčeny a neexistuje žádná magnetická rezonance (MRI- kromě případů, kdy je to kontraindikováno, v takovém případě je přijatelné CT vyšetření) důkaz progrese po dobu alespoň 8 týdnů po dokončení léčby a do 28 dnů před podáním první dávky studovaného léku. K vyloučení mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz není nutná MRI. Rovněž nesmí existovat požadavek na vysoké dávky systémových kortikosteroidů, které by mohly vést k imunosupresi (>10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáváním na sucho ve studii.

Anamnéza a souběžná onemocnění

Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie. Konkrétně:

1. Subjekty s aktivní, neinfekční pneumonitidou.
2. Subjekty s intersticiální plicní nemocí nebo pneumonitidou v anamnéze, která vyžadovala orální nebo intravenózní glukokortikoidy jako pomoc při léčbě.
3. Subjekty s klinicky významným srdečním onemocněním, které ovlivňuje normální aktivity.
4. Klinicky významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění definované jako cévní mozková příhoda, cévní mozková příhoda, onemocnění krční tepny přechodné ischemické připojení (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (New York Heart Asociační klasifikační třída >II) nebo závažná srdeční arytmie.
5. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
6. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
7. Subjekty se stavem (včetně transplantace orgánu nebo kostní dřeně), který vyžaduje systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
8. Použití jiných zkoumaných léků (léky neprodávané pro žádnou indikaci) nebo léků v imunosupresivních dávkách během 28 dnů před podáním studovaného léku.
9. Pacienti, kteří dostali imunoterapii nebo hodnocený lék během 4 týdnů před zařazením.
10. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů od zařazení (nezahrnuje diagnostickou laparoskopii)
11. Anamnéza myelodysplastických syndromů nebo myeloproliferativních novotvarů.
12. Prodloužený QT interval v anamnéze nebo vyvolaný léky.
13. Jakýkoli rostlinný přípravek (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) určený k léčbě studovaného onemocnění nebo k poskytování podpůrné péče. Použití marihuany a jejích derivátů k léčbě příznaků souvisejících s léčbou rakoviny, a to i v případě, že je výdej na lékařský předpis nebo pokud bylo její užívání (i bez lékařského předpisu) místně legalizováno.

Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

1. Anamnéza hepatitidy B nebo C, buď akutní nebo chronická, jak je indikováno pozitivitou povrchového antigenu HBV, pozitivitou HBV jádrové protilátky nebo pozitivní HCV protilátky s reflexem na pozitivní HCV RNA.
2. Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
3. Aktivní tuberkulóza (anamnéza expozice nebo pozitivní test na tuberkulózu v anamnéze plus přítomnost klinických příznaků, fyzikální nebo rentgenové nálezy).
4. EKG prokazující QTc interval >470 ms nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.

Alergie a nežádoucí reakce na léky

1. Historie alergie na složky studovaného léčiva (příklady: ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (ftalát hypromelózy nebo HPMCP), mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, laurylsulfát sodný a oxid křemičitý).
2. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v5).
3. Anamnéza anafylaxe nebo nedávná (do 5 měsíců) historie nekontrolovaného astmatu.

Pohlaví a reprodukční stav/zvláštní populace

1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí během studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce SX-682 nebo nivolumabu používat metodu(y) antikoncepce s mírou selhání nižší než 1 %. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
2. Ženy ve věku do 62 let s anamnézou postmenopauzy musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU/ml.
3. Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
4. Ženy nesmí kojit.
5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí během studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně.
6. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci.
7. Jednotlivci, kteří jsou uvězněni, nuceně zadržováni nebo jinak považováni za zranitelnou populaci