Léčba SX-682 u pacientů s metastatickým melanomem současně léčených pembrolizumabem

Kritéria pro zařazení:

• Předmětům musí být vysvětlena povaha studie.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, farmakokinetické sběry a další požadavky studie.
• Subjekty musí poskytnout podepsaný a datovaný IRB/IEC schválený písemný informovaný souhlas (ICF) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi.
• Subjekty musí poskytnout podepsanou a datovanou autorizaci Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
• Před prováděním jakýchkoli postupů, které nejsou součástí běžné péče o subjekt, je nutné získat povolení ICF a HIPAA.
• Po podepsání ICF a autorizace HIPAA budou subjekty hodnoceny z hlediska způsobilosti ke studii během období screeningu (ne více než 28 dní před podáním studijního léku) podle následujících dalších kritérií pro zařazení/vyloučení:
• Histologicky potvrzený neresekabilní melanom stadia III nebo stadia IV podle stagingového systému AJCC (slizniční melanom je přijatelný).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předchozí progrese onemocnění při terapii anti-PD1 (tj. anti-PD1 nebo anti-PD-L1, včetně předchozího adjuvans). Předchozí léčba anti-PD1 musí být dokončena alespoň 3 týdny před první dávkou SX-682 a všechny nežádoucí příhody související s předchozí léčbou se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly (jiné než endokrinní toxicita, pro kterou je zavedena substituční léčba ).
• Musí mít alespoň měřitelné onemocnění mimo CNS s alespoň 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST v1.1.
• Nádorová tkáň před léčbou (tj. archivovaná v parafínu) získaná v metastatickém prostředí nebo z neresekovatelného místa onemocnění musí být k dispozici pro analýzy biomarkerů. Biopsie by měla být excizní, incizní děrovací nebo jádrová jehla. Jemné aspiráty nebo jiné cytologické vzorky jsou nedostatečné.
• Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před první dávkou:

WBC ≥ 3000/µL Neutrofily ≥ 1500/µL Krevní destičky ≥ 100 000/µL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (může být podán transfuzí) Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl subjekt bez AST/Xsta LN metas.

• 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami Bilirubin < 1,5 mg/dl (pokud není diagnostikován Gilbertův syndrom, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) INR nebo PT ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu aPTT nebo PTT ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu

  • Vypočítejte a zaznamenejte clearance kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
  • Žádná známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) (není vyžadováno žádné laboratorní vyšetření), žádná aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
  • Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
  • Opětovné zapsání subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zapsání subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl léčen SX-682) po obdržení souhlasu od lékařského monitoru před opětovným zahájením léčby. zapsání předmětu. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit.
  • Muži a ženy, věk > 18 let.
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat metodu(y) antikoncepce (jak bude podrobně vysvětleno) během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce SX-682 nebo pembrolizumabu. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
  • Ženy ve věku do 62 let s anamnézou postmenopauzy musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU/ml.
  • Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
  • Ženy nesmí kojit.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně.
  • Ženy, které nejsou ve fertilním věku, a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy jsou způsobilé, pokud ošetřující lékař rozhodne, že před screeningem/zařazením do studie pravděpodobně nebude nutná okamžitá specifická léčba CNS. Subjekty s léčenými/stabilními mozkovými metastázami jsou také vhodné. K vyloučení mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz není nutná MRI. Rovněž nesmí být vyžadovány vysoké dávky systémových kortikosteroidů, které by mohly vést k imunosupresi (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Oční melanom je vyloučen (slizniční melanom je přijatelný).
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie. Konkrétně:

Subjekty s aktivní, neinfekční pneumonitidou. Subjekty s intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou v anamnéze, která vyžadovala orální nebo intravenózní glukokortikoidy jako pomoc při léčbě.

Subjekty s klinicky významným srdečním onemocněním, které ovlivňuje normální aktivity.

• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním (příloha 3). Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Použití jiných hodnocených léků (léky neprodávané pro žádnou indikaci) během 30 dnů před podáním studovaného léku.
• Užívání léků prodlužujících QT interval musí být zastaveno alespoň dva (2) týdny před zahájením dávkování SX-682 a pozastaveno po dobu trvání studie.
• Subjekty, které měly v posledních 4 týdnech velký chirurgický zákrok.
• Subjekty, které dostaly vakcínu s živým virem během 30 dnů před podáním studovaného léku.
• Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• EKG prokazující QTc interval >470 ms nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící.
• Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny, nebo jiná zranitelná populace (studie je osvobozena od 45 CFR 46 Hlava B, C a D).
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci