Sacizumab Govitecan Plus EV u metastatické UC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený převažující uroteliální karcinom (tj. močového měchýře, ledvinné pánvičky, močovodu nebo močové trubice). Vhodné jsou pacienti se skvamózní diferenciací nebo smíšenými buněčnými typy; malobuněčný karcinom není povolen.

Vhodné jsou pacienti s lokálně pokročilým neresekabilním onemocněním.

• Pacient musí být předtím léčen inhibitorem kontrolního bodu (CPI) u lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu. Pacienti, kteří podstoupili terapii CPI v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě a měli recidivující nebo progresivní onemocnění buď během nebo do 3 měsíců po dokončení terapie, jsou způsobilí. CPI je definován jako inhibitor PD-1 nebo PD-L1.
• Pacienti musí být předtím léčeni terapií obsahující platinu definovanou jako adjuvantní/neoadjuvantní s rekurentním nebo progresivním onemocněním během 12 měsíců nebo léčeni platinou v lokálně pokročilém nebo metastatickém stavu.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití EV v kombinaci s SG u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG 0-1.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5x institucionální ULN NEBO

    ≤5x ULN s jaterními metastázami a sérovým albuminem > 3 g/dl

  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (podle vzorce Cockcroft Gault)
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Mít měřitelné onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (kritéria RECIST 1.1). Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 2 roky.
• Účinky SG a EV na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání SG.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií ve screeningu/1. den léčby nebudou do studie zařazeny.

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože SG a EV mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s EV nebo SG, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena podle protokolu.
• Měli jste předchozí protirakovinnou biologickou látku během 4 týdnů před 1. cyklem (C1D1) nebo jste měli předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před C1D1. Subjekty účastnící se pozorovacích studií jsou způsobilé.

• Přítomnost jakékoli toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě, která se nevyřešila na stupeň 1 nebo výchozí stav, což by mohlo představovat vážné riziko komplikací před podáním studovaného léčiva

  • Poznámka: Pokud subjekty podstoupily velkou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Už jste dříve dostávali inhibitory topoizomerázy 1, SG nebo EV
• Mít aktivní druhou malignitu. Jedinci s anamnézou malignity, kteří byli kompletně léčeni, bez známek aktivní rakoviny po dobu 3 let před zahájením léčby ve studii (cyklus 1, den 1 [C1D1]), nebo jedinci s chirurgicky vyléčenými tumory s nízkým rizikem recidivy mají povoleno se zapsat.
• Mají známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají stabilní onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studovaného léku a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a užívají ≤ 20 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.

Všichni jedinci s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Máte aktivní srdeční onemocnění, definované jako:

  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před C1D1
  • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickou medikací); anamnéza prodloužení QT intervalu
  • Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo vyšší nebo ejekční frakce levé komory < 40 %
• Máte aktivní chronické zánětlivé onemocnění střev (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo gastrointestinální (GI) perforaci během 6 měsíců od C1D1
• Máte aktivní závažnou infekci vyžadující antibiotika (pro vysvětlení kontaktujte lékaře)
• Mají jiné souběžné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly pravděpodobně zmást interpretaci studie nebo zabránit dokončení studijních postupů a následných vyšetření.
• Vysoké dávky systémových kortikosteroidů (≥20 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) nejsou povoleny během 2 týdnů před C1D1.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako EV nebo SG nebo jakékoli pomocné látce obsažené ve formulacích léčiva (včetně kyseliny 2-(N-morfolino)ethansulfonové (MES), histidinu, dihydrátu treahalózy, polysorbátu 80 a polysorbátu 20 ).
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Pacienti s nekontrolovaným diabetem. Nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1C > 8 % nebo 7–8 % s přidruženými příznaky diabetu, které nejsou jinak vysvětleny
• Nekontrolovaná bolest kostí související s nádorem nebo hrozící komprese míchy.