Sacituzumab Govitecan Plus EV nella CU metastatica

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma uroteliale predominante confermato istologicamente documentato (cioè della vescica, della pelvi renale, dell'uretere o dell'uretra). Sono ammissibili i pazienti con differenziazione squamosa o tipi cellulari misti; il carcinoma a piccole cellule non è consentito.

Sono ammissibili i pazienti con malattia non resecabile localmente avanzata.

• - Il paziente deve aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore del checkpoint (CPI) in un contesto di carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto la terapia CPI nel setting neoadiuvante/adiuvante e che hanno avuto malattia ricorrente o progressiva durante o entro 3 mesi dal completamento della terapia. Un CPI è definito come un inibitore PD-1 o PD-L1.
• I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento con terapia contenente platino definita come all'interno del setting adiuvante/neoadiuvante con malattia ricorrente o progressiva entro 12 mesi o ricevere un trattamento con platino nel setting localmente avanzato o metastatico.
• Età ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di EV in combinazione con SG nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma istituzionale (ULN)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5x ULN istituzionale OR

    ≤5x ULN con metastasi epatiche e albumina sierica > 3 g/dL

  • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥30 ml/min/1,73 m2 (secondo la formula di Cockcroft Gault)
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (criteri RECIST 1.1). Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per >2 anni
• Gli effetti di SG ed EV sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di SG.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione allo Screening/Giorno 1 di trattamento non saranno arruolati nello studio.

• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché SG ed EV hanno potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con EV o SG, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo il protocollo.
• Hanno avuto un precedente agente biologico antitumorale entro 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1) o hanno avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima di C1D1. I soggetti che partecipano a studi osservazionali sono ammissibili.

• Presenza di qualsiasi tossicità attribuita a una precedente terapia antitumorale che non è stata risolta al Grado 1 o al basale che potrebbe imporre un serio rischio di complicanze prima della somministrazione dell'agente del farmaco in studio

  • Nota: se i soggetti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Hanno ricevuto in precedenza inibitori della topoisomerasi 1, SG o EV
• Avere una seconda neoplasia attiva. Soggetti con una storia di tumore maligno che sono stati completamente trattati, senza evidenza di cancro attivo per 3 anni prima dell'inizio della terapia in prova (ciclo 1 giorno 1 [C1D1]), o soggetti con tumori curati chirurgicamente con basso rischio di recidiva sono autorizzati ad iscriversi.
• Avere metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che abbiano una malattia del SNC stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e tutti i sintomi neurologici siano tornati al basale, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e stiano assumendo ≤ 20 mg/die di prednisone o suo equivalente.

Tutti i soggetti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Avere una malattia cardiaca attiva, definita come:

  • Infarto del miocardio o angina pectoris instabile entro 6 mesi prima di C1D1
  • Anamnesi di grave aritmia ventricolare (ad es. tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici); storia di prolungamento dell'intervallo QT
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%
• Avere una malattia infiammatoria cronica intestinale attiva (colite ulcerosa, morbo di Crohn) o perforazione gastrointestinale (GI) entro 6 mesi da C1D1
• Avere un'infezione grave attiva che richiede antibiotici (contattare il monitor medico per chiarimenti)
• Avere altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero confondere l'interpretazione dello studio o impedire il completamento delle procedure dello studio e degli esami di follow-up.
• I corticosteroidi sistemici ad alte dosi (≥20 mg di prednisone o suo equivalente) non sono consentiti entro 2 settimane prima di C1D1.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a EV o SG o qualsiasi eccipiente contenuto nelle formulazioni del farmaco (inclusi acido 2-(N-morfolino) etan sulfonico (MES), istidina, trealosio diidrato polisorbato 80 e polisorbato 20 ).
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Pazienti con diabete non controllato. Il diabete non controllato è definito come emoglobina A1C >8% o 7-8% con sintomi del diabete associati altrimenti non spiegabili
• Dolore osseo incontrollato correlato al tumore o imminente compressione del midollo spinale.