Sacituzumab Govitecan Plus EV bei metastasiertem UC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch dokumentiertes bestätigtes vorherrschendes Urothelkarzinom (d. h. der Blase, des Nierenbeckens, des Harnleiters oder der Harnröhre) haben. Patienten mit Plattenepitheldifferenzierung oder gemischten Zelltypen sind geeignet; Kleinzelliges Karzinom ist nicht erlaubt.

Patienten mit lokal fortgeschrittener nicht resezierbarer Erkrankung sind geeignet.

• Der Patient muss zuvor eine Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor (CPI) bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs erhalten haben. Patienten, die eine CPI-Therapie im neoadjuvanten/adjuvanten Setting erhalten haben und entweder während oder innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der Therapie rezidivierende oder fortschreitende Erkrankungen hatten, sind teilnahmeberechtigt. Ein CPI ist als PD-1- oder PD-L1-Hemmer definiert.
• Die Patienten müssen zuvor eine platinhaltige Therapie erhalten haben, definiert als adjuvante/neoadjuvante Behandlung mit wiederkehrender oder fortschreitender Erkrankung innerhalb von 12 Monaten oder eine Behandlung mit Platin in lokal fortgeschrittener oder metastasierter Umgebung.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Verwendung von EV in Kombination mit SG bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5x ULN der Institution ODER

    ≤5x ULN mit Lebermetastasen und Serumalbumin > 3 g/dL

  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (nach Cockcroft-Gault-Formel)
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Haben Sie eine messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen in soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST 1.1-Kriterien). Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr hatten
• Die Auswirkungen von SG und EV auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der SG-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die beim Screening/Tag 1 der Behandlung eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht in die Studie aufgenommen.

• Frauen, die schwanger sind oder stillen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da SG und EV möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit EV oder SG ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter gemäß Protokoll behandelt wird.
• Hatten innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) ein vorheriges Anti-Krebs-Biologikum oder hatten innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die an Beobachtungsstudien teilnehmen.

• Vorhandensein von Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, die nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert aufgelöst werden und die ein ernsthaftes Risiko für Komplikationen vor der Verabreichung des Studienarzneimittels darstellen könnten

  • Hinweis: Wenn sich die Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Haben zuvor Topoisomerase-1-Hemmer, SG oder EV erhalten
• Haben Sie eine aktive zweite Malignität. Patienten mit Malignität in der Anamnese, die vollständig behandelt wurden, ohne Anzeichen eines aktiven Krebses für 3 Jahre vor Beginn der Studientherapie (Zyklus 1, Tag 1 [C1D1]), oder Patienten mit chirurgisch geheilten Tumoren mit geringem Rezidivrisiko dürfen sich einschreiben.
• Haben Sie bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie haben seit mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine stabile ZNS-Erkrankung und alle neurologischen Symptome sind zum Ausgangswert zurückgekehrt, haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und nehmen ≤ 20 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent.

Alle Personen mit karzinomatöser Meningitis sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen.

• Haben Sie eine aktive Herzerkrankung, definiert als:

  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
  • Anamnestisch schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird); Geschichte der Verlängerung des QT-Intervalls
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 %
• Haben Sie innerhalb von 6 Monaten nach C1D1 eine aktive chronisch entzündliche Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder eine gastrointestinale (GI) Perforation
• Haben Sie eine aktive schwere Infektion, die Antibiotika erfordert (wenden Sie sich zur Klärung an einen medizinischen Monitor)
• Andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen haben, die nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich die Studieninterpretation verwirren oder den Abschluss von Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern.
• Hochdosierte systemische Kortikosteroide (≥ 20 mg Prednison oder dessen Äquivalent) sind innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 nicht erlaubt.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie EV oder SG oder auf einen in den Arzneimittelformulierungen enthaltenen Hilfsstoff zurückzuführen sind (einschließlich 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Histidin, Treahalose-Dihydrat, Polysorbat 80 und Polysorbat 20 ).
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1C > 8 % oder 7-8 % mit assoziierten Diabetes-Symptomen, die anderweitig nicht erklärt werden können
• Unkontrollierte tumorbedingte Knochenschmerzen oder drohende Kompression des Rückenmarks.