Estudo de reaproveitamento de medicamentos baseado em iPSC para medicina de ELA (iDReAM)

Critério de inclusão:

1. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo. Para ser assinado adicionalmente por um signatário delegado se o sujeito não puder escrever à mão.
2. Pacientes com idade ≥20 anos e <80 anos no momento do consentimento informado
3. Pacientes com mutação positiva do gene SOD1 já relatada e fraqueza muscular progressiva; pacientes com ELA esporádica que são categorizados como "ELA Definitiva" ou "ELA Provável" ou "ELA Provável com suporte laboratorial" nos Critérios Awaji Atualizados para o diagnóstico de ELA
4. Pacientes no Grau 1 ou 2 na Escala de Gravidade de ALS do Japão do programa de subsídios para doenças crônicas do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão; pacientes com mutação SOD1 positiva de Grau 1, 2 ou 3
5. Pacientes com ELA ocorrida há menos de 2 anos no momento do primeiro registro; pacientes com mutação SOD1 positiva dentro de 5 anos após o início da doença
6. Pacientes que podem visitar o hospital regularmente como pacientes ambulatoriais
7. Pacientes com alteração no escore ALSFRS-R total durante o período de observação têm -1 a -3 pontos

8. Teste de gravidez na urina (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem

   Pacientes do sexo feminino com potencial para não engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

   1. Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; o status pode ser confirmado com um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa;
   2. Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;
   3. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada. Todas as outras pacientes do sexo feminino (incluindo pacientes do sexo feminino com ligaduras de trompas) são consideradas em idade fértil.

   Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito neste protocolo, durante todo o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do produto experimental.

9. Pacientes com função renal adequada conforme definido a seguir no momento do primeiro e segundo registro

   a. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada ≥60 mL/min, calculada usando o método padrão da instituição.

10. Pacientes com função hepática adequada conforme definido a seguir no momento do primeiro e segundo registros b. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada; c. AST e ALT ≤2,5 × LSN
11. Capaz de tomar comprimidos orais
12. Pacientes cujo efeito agudo do tratamento anterior tenha recuperado para a linha de base ou CTCAE v.4.03 ≤ Grau 1 no momento do primeiro e segundo registros
13. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes com traqueostomia
2. Pacientes que usaram ventilação não invasiva devido a sintomas de ELA
3. Pacientes cujos %FVCs são inferiores a 70% no momento do primeiro e segundo registros
4. Pacientes com achados de estudo de condução nervosa de desmielinização, como bloqueio de condução
5. Pacientes que estão tomando edaravone; pacientes que iniciaram riluzol ou edaravona após o início do período de observação; pacientes que mudaram a dosagem de riluzol após o início do período de observação
6. Pacientes com ELA tipo bulbar com disfagia e disartria
7. Pacientes com comprometimento cognitivo
8. Pacientes grávidas; pacientes do sexo feminino amamentando; pacientes férteis do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 1 método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do produto experimental

9. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo:

   • História de, ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva;
   • Angina ou hipertensão não controlada nos 3 meses anteriores ao registro;
   • Infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao registro;
   • Arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes);
   • História de intervalo QT prolongado congênito ou adquirido diagnosticado ou suspeito ou QTc prolongado (o QTcF não deve exceder 500 mseg);
   • Síncope inexplicável
10. Hipomagnesemia não controlada ou hipocalemia não corrigida devido a efeitos potenciais no intervalo QT

11. Paciente que está tomando os seguintes medicamentos durante a administração dos medicamentos do estudo.

    a Combinação de varfarina ou outro anticoagulante. A combinação de terapia anticoagulante terapêutica com heparina de baixo peso molecular é aceitável b Inibidores de Src ou c-Abl c Outros tratamentos para câncer d Drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT ou predispor a Torsades de Pointe e Uso atual ou previsto de um inibidor forte ou moderado de CYP3A e indutor f Drogas que afetam o pH gástrico, como inibidores da bomba de prótons (por exemplo, lansoprazol)

12. História de malignidade dentro de 5 anos antes do registro, com exceção de carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ ou estágio 1 ou 2 de câncer considerado adequadamente tratado e atualmente em remissão completa por pelo menos 12 meses
13. Pacientes que foram inscritos em outro estudo clínico dentro de 12 semanas antes do primeiro registro, ou devem ser incluídos em outro estudo clínico usando um medicamento do estudo durante este estudo
14. Hipersensibilidade prévia conhecida ou suspeita grave aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente de suas formulações
15. Pacientes com infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e descontrolada, incluindo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
16. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo recente ou contínuo (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou gastrectomia total ou parcial anterior).
17. Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
18. Grande cirurgia ou radioterapia nos 14 dias anteriores ao registro no momento do primeiro registro

19. Doente que reúna as condições:

    1. Contagem de neutrófilos (ANC) <1.500/mm3 ou leucócitos <3.000/mm3 no momento do primeiro e segundo registro
    2. Hemoglobina <9,0 g/dL no momento do primeiro e segundo registros
    3. Contagem de plaquetas <100.000/L no momento do primeiro e segundo registros
20. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, em o julgamento do investigador, tornaria o participante inadequado para entrar neste estudo
21. Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados de outra forma pelo investigador ou funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo