Studie zum iPSC-basierten Drug Repurposing for ALS Medicine (iDReAM).

Einschlusskriterien:

1. Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde. Zusätzlich von einem delegierten Unterzeichner zu unterzeichnen, wenn der Betreff nicht in der Lage ist, handschriftlich zu schreiben.
2. Patienten im Alter von ≥ 20 Jahren und < 80 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
3. Patienten mit positiver, bereits gemeldeter SOD1-Genmutation und fortschreitender Muskelschwäche; sporadische ALS-Patienten, die in den aktualisierten Awaji-Kriterien für die Diagnose von ALS entweder als „eindeutige ALS“ oder „wahrscheinliche ALS“ oder „wahrscheinlich laborunterstützte ALS“ kategorisiert sind
4. Patienten mit Grad 1 oder 2 auf der japanischen ALS-Schweregradskala des Zuschussprogramms für chronische Krankheiten des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt; Patienten mit positiver SOD1-Mutation Grad 1, 2 oder 3
5. Patienten mit ALS, die innerhalb von 2 Jahren zum Zeitpunkt der Erstregistrierung aufgetreten sind; Patienten mit positiver SOD1-Mutation innerhalb von 5 Jahren nach Krankheitsbeginn
6. Patienten, die regelmäßig ambulant ins Krankenhaus kommen können
7. Patienten mit einer Änderung des Gesamt-ALSFRS-R-Scores während des Beobachtungszeitraums betragen -1 bis -3 Punkte

8. Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ

   Nicht gebärfähige Patientinnen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; der Status kann mit einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum bestätigt werden, der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
   2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben;
   3. Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz. Alle anderen Patientinnen (einschließlich Patientinnen mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.

   Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß diesem Protokoll anzuwenden.

9. Patienten mit angemessener Nierenfunktion wie nachstehend definiert zum Zeitpunkt der Erst- und Zweitregistrierung

   A. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung.

10. Patienten mit angemessener Leberfunktion wie folgt definiert zum Zeitpunkt der Erst- und Zweitregistrierung b. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom; C. AST und ALT ≤2,5 × ULN
11. Kann orale Tabletten einnehmen
12. Patienten, deren akute Wirkung der vorherigen Behandlung sich zum Zeitpunkt der ersten und zweiten Registrierung auf den Ausgangswert oder CTCAE v.4.03 ≤ Grad 1 erholt hat
13. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Tracheotomie
2. Patienten, die aufgrund von ALS-Symptomen nicht-invasiv beatmet wurden
3. Patienten, deren %FVCs zum Zeitpunkt der Erst- und Zweitregistrierung weniger als 70 % betragen
4. Patienten mit Nervenleitungsuntersuchungen zeigen eine Demyelinisierung, wie z. B. einen Leitungsblock
5. Patienten, die Edaravon einnehmen; Patienten, die nach Beginn des Beobachtungszeitraums mit Riluzol oder Edaravon begonnen haben; Patienten, die die Dosierung von Riluzol nach Beginn des Beobachtungszeitraums geändert haben
6. Patienten mit bulbärer ALS mit Dysphagie und Dysarthrie
7. Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung
8. Schwangere Patientinnen; stillende Patientinnen; fruchtbare männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, für die Dauer der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine der in diesem Protokoll beschriebenen hochwirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden

9. Anamnese einer klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich:

   • Vorgeschichte oder aktive kongestive Herzinsuffizienz;
   • Unkontrollierte Angina oder Hypertonie innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung;
   • Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung;
   • Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes);
   • Diagnostizierte oder vermutete angeborene oder erworbene Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese oder verlängertes QTc (QTcF sollte 500 ms nicht überschreiten);
   • Unerklärliche Synkope
10. Unkontrollierte Hypomagnesiämie oder unkorrigierte Hypokaliämie aufgrund möglicher Auswirkungen auf das QT-Intervall

11. Patient, der während der Verabreichung des Studienmedikaments die folgenden Arzneimittel einnimmt.

    eine Kombination aus Warfarin oder einem anderen Antikoagulans. Die Kombination einer therapeutischen Antikoagulanzientherapie mit niedermolekularem Heparin ist akzeptabel b Src- oder c-Abl-Inhibitoren c Andere Krebsbehandlungen d Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder für Torsade de Pointe prädisponieren e Derzeitige oder geplante Anwendung eines starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitors und Induktor f Arzneimittel, die den Magen-pH-Wert beeinflussen, wie Protonenpumpenhemmer (z. B. Lansoprazol)

12. Maligne Vorgeschichte innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Zervixkarzinom in situ oder Krebs im Stadium 1 oder 2, der als angemessen behandelt gilt und sich derzeit seit mindestens 12 Monaten in vollständiger Remission befindet
13. Patienten, die innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Registrierung in eine andere klinische Studie aufgenommen wurden oder voraussichtlich während dieser Studie in eine andere klinische Studie mit einem Studienmedikament aufgenommen werden
14. Bekannte frühere oder vermutete schwere Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder eine Komponente in ihren Formulierungen
15. Patienten mit aktiver, unkontrollierter bakterieller, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), bekanntem humanem Immunschwächevirus (HIV) oder erworbener Immunschwächekrankheit (AIDS).
16. Kürzliche oder anhaltende klinisch signifikante GI-Störung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder vorherige vollständige oder teilweise Gastrektomie).
17. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
18. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Anmeldung zum Zeitpunkt der Erstanmeldung

19. Patient, der die Bedingungen erfüllt:

    1. Neutrophilenzahl (ANC) < 1.500/mm3 oder weiße Blutkörperchen < 3.000/mm3 zum Zeitpunkt der ersten und zweiten Registrierung
    2. Hämoglobin < 9,0 g/dL zum Zeitpunkt der Erst- und Zweitregistrierung
    3. Thrombozytenzahl < 100.000/L zum Zeitpunkt der Erst- und Zweitregistrierung
20. Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und in nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde
21. Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienmitglieder, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Mitarbeiter von Pfizer, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind